康柏西普玻璃體內注射聯合視網膜激光光凝術治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

李維欣，謝桂麗，孫曉敏，王宇鷹*

鄭州大學第一附屬醫院 1 眼科二病區，2 眼科一病區，鄭州 450000

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見并發癥。我國糖尿病患病率高、基數大，糖尿病視網膜病變已成為影響國民生命健康、經濟發展的重要因素［1］。研究顯示［2］，糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導致糖尿病視網膜病變患者視力下降的主要原因，發病機制尚未明確，可能與黃斑區視網膜屏障功能損傷有關。DME 主要表現為視網膜增厚，發展到后期會嚴重影響患者視力，需要進行積極的干預。以往，臨床治療DME 的基本策略為：在控制血糖的基礎上給予視網膜激光光凝術治療，以利用激光能量使蛋白質發生變性、凝固，從而封閉毛細血管-視網膜外屏障，減少黃斑積液。相關研究亦顯示［3］，激光光凝術在治療視網膜血管疾病中具有較高的價值，是各類型眼內藥物無法完全取代的治療手段。隨著研究的深入，臨床發現血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 與DME 的發生發展密切相關。玻璃體內注射抗VEGF 藥物可快速改善DME 癥狀，受到臨床廣泛關注?？蛋匚髌帐菄a人源化抗VEGF 藥物，治療眼底血管性疾病效果明顯，在國內市場占有一席之地［4］。本研究探討了康柏西普玻璃體內注射聯合視網膜激光光凝術治療DME 的效果，以期為臨床治療DME 提供新方案?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月~2020 年6 月本院收治的500 例DME 患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各250 例。對照組：男性142 例（患眼192 只），女性108 例（患眼148 只）；年齡35~78 歲，平均年齡（56.47±12.38）歲；病程1~4 周，平均病程（2.57±0.38）周。觀察組：男性150 例（患眼150 只），女性100 例（患眼100 只）；年齡32~79 歲，平均年齡（57.08±12.51）歲；病程1~4 周，平均病程（2.50±0.34）周。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過（倫理批號：20170532）；入組患者均知曉本研究內容，并自愿簽署知情同意書。

DME 診斷標準［5］：①距黃斑中心≤500μm 區域出現視網膜水腫增厚。②距黃斑中心≤500μm區域有硬性滲出，同時伴有鄰近視網膜增厚。③ 視網膜增厚范圍≥1 個視盤直徑（disk diameter，DD），且任一病變部位均位于黃斑中心1DD 內。

納入標準：①年齡≥18 歲者。②符合DME 診斷標準，且最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）＜0.6，黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）≥250μm 者。③發病4 周內入院就診者。

排除標準：①其他類型的黃斑病變者。②合并弱視、白內障、青光眼、視神經疾病等眼科疾病者。③合并心、肝、腎功能嚴重不全者。④有內眼手術史者。⑤患有嚴重精神疾病者。⑥對本研究治療藥物及方式不耐受者。

1.2 治療方法

對照組采取視網膜激光光凝術治療，于治療前30min 用0.5%復方托吡卡胺滴眼液（黑龍江龍桂制藥有限公司，國藥準字H20083812，規格：5ml∶托吡卡胺25mg，鹽酸去氧腎上腺素25mg）對術眼進行擴瞳，術前5min 用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液（山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H20056587，規格：0.5ml∶2.0mg）進行局部麻醉。之后患者坐立于激光器前，下頜托放于底座上，額頭緊貼額托，調整好位置后，設置激光參數：波長532nm，功率200~300mW，曝光時間 0.20~0.25s，光斑直徑為 200μm，光斑數目150~200 個，兩光斑間隔1 個光斑直徑。先對黃斑區進行光凝治療，再沿視網膜無灌注區進行局部光凝治療，并常規點滴0.5%左氧氟沙星滴眼液［參天制藥（中國）有限公司，國藥準字J20150106，規格：5ml∶24.4mg］預防感染。如果視網膜無灌注區面積較大，則需采取分次光凝治療，每次間隔1 周。

觀察組先給予康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012，規格：10mg/ml，0.2ml/支 ）玻璃體內注射，3 天后進行視網膜激光光凝術，光凝治療過程同對照組?？蛋匚髌詹Ａw內注射過程如下：入室后常規消毒鋪巾，患者取仰臥位于手術床，經表面麻醉后清洗結膜囊，使用開瞼器輔助打開眼瞼，對結膜囊進行再次消毒、清洗，然后用1ml 注射器抽取0.5mg/0.05ml 康柏西普后，用眼科專用針頭從無晶狀體術眼角膜緣后3.5mm 或有晶狀體術眼角膜緣后4.0mm 部位垂直進針，將康柏西普眼用注射液緩慢完全注入，用無菌棉簽按壓1min，之后用無菌紗布包扎術眼。注射后1 周內用0.5%左氧氟沙星滴眼液預防感染。之后根據復查情況，按需再次接受康柏西普玻璃體內注射治療，兩次注射間隔1 個月。兩組治療時間均為3 個月。

1.3 觀察指標

①視力及視網膜厚度：于不同時間點（治療前、治療1 個月、治療3 個月）采用國際標準視力表測量患者BCVA，采用OCT 系統測量CMT。②細胞因子水平：于治療前、治療1 個月、治療3 個月采集患者玻璃體液0.2ml，稀釋后采用酶聯免疫吸附法檢測VEGF、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性細胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平。③不良反應：記錄兩組治療期間不良反應發生情況，如眼壓升高、眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫落等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數據。計量資料符合正態分布且方差齊，以x±s表示，組間比較采用t檢驗，對于重復測量數據采用重復測量方差分析，組內兩兩比較采用LSD 檢驗，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示有統計學差異。

2 結果

2.1 BCVA

治療前，兩組BCVA 比較無統計學差異（P＞0.05）；治療1 個月和3 個月，觀察組BCVA 高于對照組（P＜0.05）。兩組不同時間點BCVA 變化有統計學差異（F=53.621，P＜0.05），治療1 個月和3 個月均逐漸增高。見表1。

表1 兩組不同時間BCVA 比較 n=250，x±s

2.2 CMT

治療前， 兩組CMT 比較無統計學差異（P＞0.05）；治療1 個月和3 個月，觀察組CMT 低于對照組（P＜0.05）。兩組不同時間點CMT 變化有統計學差異（F=48.625，P＜0.05），治療1 個月和3 個月均逐漸降低。見表2。

表2 兩組不同時間CMT 比較 n=250，x±s，μm

2.3 細胞因子水平

治療前，兩組VEGF、IL-6、sICAM-1 水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療1 個月和3 個月，觀察組VEGF、IL-6、sICAM-1 水平低于對照組（P＜0.05）。兩組不同時間點VEGF、IL-6、sICAM-1 有 統 計 學 變 化（F=41.258、39.871、47.239，P＜0.05），治療1 個月和3 個月均逐漸降低。見表3。

表3 兩組不同時間細胞因子比較 n=250，x±s，ng/ml

2.4 不良反應

觀察組有7 例出現眼壓升高、4 例玻璃體積血，對照組有5 例出現眼壓升高、3 例玻璃體積血，兩組均未出現眼內炎、視網膜脫落等情況。觀察組不良反應總發生率為4.40%，與對照組（3.20%）無統計學差異（χ2=0.492，P=0.483）。

3 討論

調查顯示［6］，約6.8%的糖尿病患者可能因DME 引起視力下降，嚴重影響患者生活質量。臨床上將距離黃斑中心凹1.5mm 范圍或中心凹1.5mm范圍內出現的視網膜增厚或硬性滲出稱之為DME，發生機制可能為：眼局部炎癥反應或氧化應激反應損害視網膜屏障，增加視網膜通透性，部分蛋白質及水分子從視網膜外進入實質層，增大細胞間隙。這些分子如果匯集到黃斑區就會導致黃斑區視網膜增厚、視力下降［7-8］。視網膜激光光凝術、玻璃體內注射抗VEGF 藥物是目前臨床治療DME 的一線方案，但2 種治療方法各有局限。視網膜激光光凝術是通過將激光能轉變為熱能，然后利用其一致性及強方向性在視網膜特定位置形成瘢痕，從而修復眼球組織。但存在灼傷視網膜中心凹、損傷視網膜色素上皮細胞的風險，而且對于中重度DME 治療效果不甚理想［9］?？筕EGF 藥物通過抑制VEGF及其受體的結合，從而減少血管新生。缺點是需要多次注射，價格昂貴，部分患者對抗VEGF 藥物治療無反應性［10］?？筕EGF 藥物雖然能改善部分DME 患者的視力及解剖結構，但并不能取代視網膜激光光凝術，建議予以抗VEGF 藥物聯合視網膜激光光凝術治療。因此，本研究采取康柏西普玻璃體內注射聯合視網膜激光光凝術的方案治療DME，探究其療效及安全，以期發掘更經濟有效的DME治療方案。

本研究中，治療1 個月和3 個月觀察組BCVA高于對照組、CMT 低于對照組，說明康柏西普玻璃體內注射聯合視網膜激光光凝術治療DME 療效優于單一的視網膜激光光凝術，能改善患者視力，抑制視網膜增厚。視網膜激光光凝術主要從2 個方面緩解黃斑水腫：一是利用激光的熱效應封閉毛細血管，降低視網膜通透性，減少黃斑區積液的產生；二是通過破壞病變部位光感受器，抑制VEGF 表達，從而減少血管新生，改善眼部血管缺氧癥狀。經證實［11］，視網膜激光光凝術是可行的、有效的治療方案，但長期治療會導致視野缺損，影響療效?？蛋匚髌帐俏覈灾餮兄频娜嗽椿筕EGF 藥物，親和力高，可同時與VEGF-A、VEGF-B 及胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）結合，抑制血管新生；聯合視網膜激光光凝術可從減少黃斑積液產生、多靶點降低VEGF 表達2 個方面發揮治療DME 的作用［12］。另外，視網膜激光光凝術術前注射康柏西普還能提高激光穿透力，增強激光光凝治療效果。劉矯連等［13］研究也顯示，康柏西普玻璃體腔注射聯合全視網膜光凝術治療合并黃斑水腫的重度非增殖性糖尿病視網膜病變療效更好。PIGF具有多種生物學作用，可誘導內皮細胞增殖，刺激血管新生；通過增強內皮細胞遷徙，增加血管通透性。研究發現［14］，PIGF 在炎癥、腫瘤、組織缺血缺氧等病理狀態下呈高表達，可能與DME 的發生發展有一定的關聯?？蛋匚髌章摵弦暰W膜激光光凝術治療DME，療效增強的另一原因可能與抑制PIFG 表達有關。

VEGF 是相對分子質量為36~46kDa 的糖蛋白，能誘導細胞進行有絲分裂，促進血管生成，是DME 發生發展相關的重要細胞因子之一［15］。當視網膜缺血、缺氧時，相關細胞會大量分泌VEGF，其可與內皮細胞的緊密連接蛋白相互作用，進而破壞血-視網膜屏障結構及功能，最終導致視網膜毛細血管滲漏，產生黃斑水腫。炎癥反應是DME 發生發展的關鍵環節，各種促炎因子可以相互影響，加重DME 病情。既往研究顯示［16］，小膠質細胞在正常生理狀態下呈分枝狀，分布在視網膜內層，主要監控視網膜免疫。當視網膜出現局部炎癥時，小膠質細胞被激活變成阿米巴狀，并聚集到炎癥部位，引起炎癥級聯反應，釋放大量的炎癥介質，使血管通透性發生改變。此外，炎癥反應還會引起視網膜Muller 細胞功能變化，降低細胞內液體清除效率，造成液體積聚。IL-6 是經典促炎因子，可通過激活核因子κB（NF-κB）途徑誘導視網膜細胞凋亡，增加其通透性，是DME 重要的炎癥因子［17］。sICAM-1 屬于免疫球蛋白分子，不僅能激活免疫反應，還能介導炎癥反應，使白細胞聚集到炎癥部位并黏附于血管內皮，使血管發生栓塞的同時釋放多種活性介質，誘導毛細血管凋亡，從而破壞視網膜結構，增加血管通透性，誘發DME［18］。除此之外，sICAM-1 還能影響VEGF 的表達，可作為反映DME 病情程度的生物標志物及潛在的治療靶點。本研究中，治療1 個月和3 個月觀察組玻璃體液中VEGF、IL-6、sICAM-1 水平低于對照組，提示康柏西普玻璃體內注射聯合視網膜激光光凝術可能通過改善缺氧、降低炎癥反應、增強治療效果。梁堂鈺等［19］對比康柏西普與雷珠單抗分別聯合視網膜激光光凝術治療DME 發現，2 種抗VEGF 藥物療效相近，均能有效下調VEGF、IL-6 表達水平，亦提示抗VEGF 藥物具有抗炎作用。本研究中，兩組不良反應總發生率比較無統計學差異，說明康柏西普具有較高的安全性。對于DME，最好的方法是提前預防，加強對DME 高危人群（高齡、高血壓、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、飲酒）的篩查及健康宣傳，使其養成健康的生活習慣。

綜上所述，康柏西普玻璃體內注射聯合視網膜激光光凝術治療DME 的療效較好，且安全性較高，其作用機制可能與抑制VEGF、IL-6、sICAM-1表達有關。