術前血清白蛋白-堿性磷酸酶比值在胃癌預后評估中的價值

陳智良，費素娟，郭雅慧，房鈺

作者單位：徐州醫科大學附屬醫院消化內科，江蘇 徐州 221000

胃癌是消化系統最常見的腫瘤之一，是起源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，絕大多數是腺癌。它是第五大最常見的惡性腫瘤，也與癌癥相關的死亡的第三大主要原因［1］。由于缺乏胃癌特有的臨床癥狀，通常被診斷為晚期或轉移期病人，盡管開發了新的外科手術技術、化學療法和放射線治療，但由于預后不良，該病已成為極為致命的疾病［2］。目前，針對轉移性胃癌包括化學療法和靶向治療。一線治療的反應率介于27%至54%之間［3-4］。因此，應探索一種簡單、低成本的方法來評估胃癌的預后。

已經提出了多種血清標志物來預測胃癌病人的生存，例如，血小板與淋巴細胞之比（PLR）、中性白細胞與淋巴細胞比率（NLR）、纖維蛋白原［5-8］。最近，提出了一種新的標志物白蛋白與堿性磷酸酶比率（AAPR），并據報道與多種惡性腫瘤，包括非小細胞肺癌（NSCLC），乳腺癌和肝細胞癌（HCC）的生存相關［9-11］，而在胃癌中尚未充分探討術前AAPR 的預后價值。因此，本研究旨在探討術前AAPR 對行胃癌手術病人總生存期的影響。同時比較AAPR 與全身炎癥反應的兩個代表NLR 與PLR 對于胃癌生存結果的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析于2016 年3 月至2019年12 月在徐州醫科大學附屬醫院普外科實施胃癌根治術的胃腺癌病人396 例，根據病人具體情況，9例在胃癌根治性手術的基礎上實行肝轉移灶切除術。其中307例行腹腔鏡手術，89例行開腹手術；41例行畢羅Ⅰ式，178 例行畢羅Ⅱ式，177 例行Rouxen-Y 式消化道重建。男性291 例，女性105 例。年齡范圍為28～86歲，年齡59.9歲。納入標準：病例資料完整；病人或近親屬知情同意；經胃鏡及病理確診為胃腺癌病人；無合并其他惡性腫瘤；術前未行放療和化療；否認吸煙史；手術均R0 切除，D2 根治（手術質量控制：主刀醫師均副高職稱兩年以上，按D2 根治原則實施手術）。排除標準：伴有甲狀旁腺功能亢進或減退；伴有膽結石、肝囊腫、肝硬化等肝膽系統疾病合并佝僂病，軟骨病等骨骼系統疾??；合并其他惡性腫瘤；術前服用他汀類藥物；合并免疫系統疾??；存在血栓疾病史；術前無法進食或進食較差或術前進行腸內或靜脈營養支持者；隨訪結果缺失。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 血樣收集 采集胃癌病人術前1 周內外周靜脈血，行血常規、CRP、生化全套、凝血功能等檢查，所有項目均在清晨空腹狀態抽取。使用全自動生化檢測儀器，以及廠家和試劑項目提供的有效參數，采用速率法檢測術前血清ALB 及ALP 水平。ALB 正常值為35～50 g/L，ALP 正常值為42～128 U/L。

1.3 方法 AAPR 的計算根據血清白蛋白（ALB）和堿性磷酸酶（ALP）計算AAPR 值，公式為：AAPR=ALB（g/L）/ALP（U/L）。根據術前AAPR 值與病人隨訪生存狀態構建5 年時依性ROC 曲線，選取約登指數最高的臨界值作為AAPR 的分組標準，AAPR 的最佳截斷值為0.586，將AAPR≥0.586 定義為AAPR升高組，AAPR＜0.586定義為AAPR 降低組。胃癌分期參考美國癌癥聯合會（AJCC）胃癌TNM 分期（2017年第8版）［12］。

1.4 隨訪 所有病人均獲術后隨訪，隨訪方式為定期電話、病人門診復查或上門方式進行隨訪，記錄時間為手術時間至末次隨訪或死亡的時間。術后3個月開始術后第1次隨訪，術后2年內每3個月隨訪1 次，5 年內每6 個月隨訪1 次。隨訪項目包括血常規、生化、胸腹盆腔CT、腫瘤標志物和胃鏡檢查等。隨訪截止時間為2020年10月31日。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan Meier 法和Log-rank 檢驗進行單因素分析，將單因素分析中P＜0.05 的因素納入Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。采用時間依賴性ROC 曲線比較AAPR、PLR、NLR 以及聯合診斷的預后價值。使用R 軟件（version 3.6.0）Survival-ROC 包進行時間依賴性ROC 曲線的繪制，同時獲得各指標最佳截斷值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 最佳截斷值 腫瘤長徑、白蛋白、堿性磷酸酶、中性粒細胞、淋巴細胞、NLR、PLR、單核細胞、血小板、AAPR 的最佳截斷值分別為3.4 cm、42.1 g/L、61 U/L、3.24×109/L、1.6×109/L、1.97、112.73、0.41×109/L、308×109/L、0.586。見表1。

表1 胃癌病人5年生存率下的各指標最佳截斷值

2.2 AAPR 與臨床病理特征的相關性 AAPR 與胃癌病人的腫瘤浸潤程度、淋巴結轉移、TNM 分期、神經或脈管侵犯、腫瘤長徑、年齡、白蛋白、堿性磷酸酶、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、NLR、PLR、均有關（P＜0.05）。結果見表2。

表2 胃癌病人白蛋白與堿性磷酸酶比率（AAPR）與臨床病理資料的相關性/例（%）

續表2 胃癌病人白蛋白與堿性磷酸酶比率（AAPR）與臨床病理資料的相關性/例（%）

2.3 胃癌病人術后生存的單因素和多因素分析單因素分析結果顯示，手術方式、術后有無化療、腫瘤浸潤程度、淋巴結有無轉移、TNM 分期、神經或脈管有無侵犯、腫瘤長徑、年齡、白蛋白、堿性磷酸酶、淋巴細胞、NLR、PLR、血小板、AAPR 的5 年生存率均差異有統計學意義（均P＜0.05），結果見表3；將單因素分析中P＜0.05 的因素納入到多因素分析中，多因素分析結果顯示術后有無化療、手術方式、TNM分期、腫瘤浸潤程度、PLR、AAPR 均是影響胃癌病人預后生存的獨立危險因素（均P＜0.05）。結果見表4。AAPR≥0.586 的病人5 年累積生存率高于AAPR＜0.586 的病人（86.7%比41.7%），差異有統計學意義（χ2=47.57，P＜0.05）。

表3 胃癌病人的單因素分析結果

續表3 胃癌病人的單因素分析結果

表4 胃癌病人的多因素分析結果

2.4 AAPR、PLR、NLR 以及聯合診斷預測胃癌預后能力的比較 AAPR 預測5 年胃癌病人生存率的AUC 值為0.64，95%CI（0.58，0.69），靈敏度為58.55%，特異度為67.28%；PLR 預測5 年胃癌病人生存率的AUC 值為AUC 值0.58，95%CI（0.53，0.64），靈敏度為76.50%，特異度為40.74%；NLR 預測5 年胃癌病人生存率的AUC 值為0.55，95%CI（0.50，0.61），靈敏度為58.12%，特異度為54.94%；AAPR 預測5 年胃癌病人生存率的AUC 值高于PLR與NLR。將AAPR、PLR、NLR 綜合成為聯合指標時，聯合診斷的AUC 值為0.65，95%CI（0.59，0.70），靈敏度為61.11%，特異度為65.43%。

3 討論

胃癌是一種侵襲性腫瘤，其生物學特征取決于病人的種族，腫瘤位置，腫瘤類型和遺傳狀況。目前癌癥分期的準確性被認為是治療癌癥的基石，美國癌癥聯合委員會（AJCC）的腫瘤-淋巴結轉移（TNM）分類已經運用在多種腫瘤分期上，腫瘤的預后往往取決于腫瘤的分期。同時手術前的準確分期將對于胃癌的治療也至關重要，以便實行針對性的治療及病情的評估。然而通過影像學進行分期常常低估腫瘤轉移性風險，加上人們對胃癌異質性生物學了解尚不充分，阻礙了有效治療方案的發展，病人預后得不到改善。因此越來越多的研究致力于胃癌基礎研究。血液學標志物較易獲得，同時低成本的血液學標志物會是癌癥流行病學領域研究的理想生物標志物。

白蛋白是血漿中最豐富的蛋白質，在肝臟實質細胞合成。白蛋白是一個球型蛋白質，包含585 種氨基酸和三個大小相似的結構域，每個結構域又包含兩個亞級結構域。ALB 與全身炎癥反應相關，可以用于評估人體的營養狀況，同時被發現在維持DNA 復制及促進細胞增殖中起作用［13］。有研究表明，ALB 可以對致癌物可以發揮抗氧化作用，并調節全身和器官或組織特異性免疫反應［14］。一個在大樣本的研究中發現，在進行胃腸道手術時，術前白蛋白水平的降低不僅僅是術后易出現心肺疾病、傷口裂開、深靜脈血栓等并發癥［15-16］，低白蛋白提示病人術后遠期生存率降低［17］。

堿性磷酸酶（ALP）屬磷酸單酯水解酶，是一組特異的磷酸酯酶，主要功能是去磷酸基團。該酶廣泛分布于人體多種組織及器官中，主要集中在肝臟，骨骼和腎臟和胎盤中。ALP 如何影響癌癥預后機制尚不明確，起初由Kojima 等［18］報道了具有艾氏腹水的小鼠肝臟中ALP 活性有顯著變化，表明肝臟ALP 活性升高與癌細胞增殖之間存在聯系，后續有研究表明ALP 水平可能與晚期腫瘤狀態有關，癌細胞核仁中ALP 具有較高活性，并且ALP 的高活性增加癌細胞的增殖［19］。Ail Aminian 等［20］報道了術前食管癌病人中ALP 水平的升高提示可能出現淋巴結轉移，因此ALP 水平可能是腫瘤增殖的敏感指標。國內外多項研究揭示了血清ALP 水平的高低可以作為前列腺癌［21］、食管癌［22］、胰腺癌［23］、乳腺癌［24］等多種惡性腫瘤獨立預測生存水平因子。同樣在胃癌方面，監測血清ALP 可以評估術前胃癌病人復發風險［25］，較高的ALP 值預示胃癌病人整體生存率降低。

因此，ALB 和ALP 在腫瘤進展中起重要作用。而來自ALB和ALP的AAPR可能會擴大這些分子的預后價值，特別是通過反映低ALB 水平和高ALP 水平的不利影響。首先由Anthony 等［10］報道首先提出AAPR是HCC病人獨立的預后因素。而后有研究表明在已轉移的鼻咽癌病人中較低的AAPR 值提示病人免疫力低下及可能合并有骨轉移及肝轉移［27］，在上尿路上皮癌（UTUC）病人中，AAPR 值可以作為危險因素分層因子，指導后續治療方案［28］。根據ALB和ALP 計算得出的AAPR 可能反映癌癥病人的營養狀況和免疫反應，從而可以預測癌癥病人的生存率。AAPR 是一種低成本，無創且易于獲得的方法，可對病人進行分層并有利于病人的治療。低AAPR與生存期差有關，因此低AAPR 的病人可能需改善營養狀況并接受相關治療。此外，對于這些病人，可以提供輔助治療和更持久的隨訪。

本研究的不足：（1）本研究是回顧性的，可能導致選擇偏見。（2）本研究從一個中心提取數據，樣本量相對較少。AAPR 的最佳臨界值仍然需要驗證。因此，有必要進行大規模的多中心研究。（3）本研究以術前AAPR 為中心，但是沒有評估AAPR 的動態變化。最后，今后需要更多的基礎研究進一步探討癌癥病人生存之間AAPR的確切機制。