胸腔鏡下熱灌注化療治療惡性胸腔積液的療效及對腫瘤炎癥微環境的影響

曹 怡 徐浩然 陳岳威 黃文輝

成都中醫藥大學附屬第一醫院心胸外科，四川省成都市 610000

胸腔積液是指因各種原因引起的胸膜腔內液體病理性蓄積為特征的一種常見臨床疾病，由肺癌胸膜轉移導致的胸腔積液容易表現為反復發作的難治性胸腔積液[1]。一直是治療難點，多數患者需長期反復住院行胸腔穿刺或胸腔閉式引流，中位生存期僅為2.8～6.8個月[2]。對于此類胸腔積液患者，治療的首要目的是控制胸腔積液，改善患者癥狀，提高患者生存。傳統的胸膜固定術擬通過化學藥物或者物理方法造成無菌性炎癥，消除胸膜腔從而達到控制積液的目的。這些手術往往是姑息性的，效果并不可靠，復發概率高[3]。胸膜腔熱灌注通過高溫殺滅腫瘤細胞同時在胸膜間形成胸膜粘連從而達到治療惡性胸腔積液的效果，是提升肺癌胸膜轉移患者生存期和生活質量的有力措施[4-6]。腫瘤炎癥微環境對肺癌的發生發展至關重要，其中arg-1、TNF-α、iNOS均是肺癌發生發展的關鍵因子，這些因子與惡性胸腔積液的相關性未見報道。近年來，我院通過胸腔熱灌注化療技術在治療肺癌難治性胸腔積液上取得了良好的療效，本研究通過對惡性胸腔積液中的炎癥標志物進行檢測，分析其與患者胸腔積液控制程度及熱灌注療效的相關性，探究熱灌注對肺癌腫瘤微環境的影響，進而探討治療惡性胸腔積液的可能機制。通過對比，證實了胸腔鏡下熱灌注化療較常規床旁灌注可以更好地改善患者胸腔炎癥微環境。現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2013—2019年于我院心胸外科進行診治的惡性胸腔積液患者共120例，根據胸腔熱灌注化療的方式分為胸腔鏡組與常規治療組，各60例。所有患者均經過臨床病理診斷。胸腔鏡組患者年齡47～72歲；其中肺腺癌45例，肺鱗癌13例，小細胞肺癌2例(其中非典型類癌1例)；35例接受過胸腔閉式引流或胸腔穿刺術后復發。常規治療組患者年齡50～75歲；其中肺腺癌48例，肺鱗癌11例，小細胞肺癌1例；37例術前接受過胸腔閉式引流或胸腔穿刺術后復發。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。該項研究獲得了成都中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：經組織病理或細胞學確診為惡性胸腔積液；經過胸腔穿刺抽液及胸腔閉式引流后積液復發或包裹性積液無法引流；隨訪生存時間>3個月；術前無絕對手術禁忌證，無肝腎功能及凝血功能障礙；可耐受全身麻醉；Karnofsky評分(KPS)>50分。近1個月內沒有接受過全身性放化療。排除標準：非腫瘤源性的胸腔積液，嚴重的肝腎功能異常，嚴重的造血系統疾病。

1.3 研究方法 手術步驟：胸腔鏡組患者行全身麻醉后雙腔氣管插管，監測動脈血壓及心電圖。于第7肋間腋中線做觀察孔，置入胸腔鏡觀察患者胸腔粘連及腫瘤浸潤情況，同時于第4肋間腋前線做長約4cm的操作孔，置入器械，分離胸腔粘連，清除肺表面及胸壁纖維板，清理胸腔內包裹性積液。最后夾取胸壁組織進行術后組織學活檢。完成以上步驟后取出腔鏡器械，分別于操作孔和觀察孔置入28F及30F胸腔引流管兩根，兩個端口分別用于灌注入口和出口。常規治療組在B超定位下于患者第4肋間腋前線及第7肋間腋中線置入28F及30F胸腔閉式引流管兩根，排盡患者胸腔積液后外接灌注機。治療溫度、藥物均與胸腔鏡組一致。完成以上步驟后使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注機進行胸腔熱灌注。熱灌注機由控制系統、熱交換器以及專用配套一次性管道構成，通過構建兩個水循環，水箱循環和灌注內循環，水箱加熱，通過熱交換器將熱量傳導灌注內循環，并通過控制系統實時監控溫度。加入4 000ml灌注液，啟動加熱管路，直到溫度達43℃，同時加入順鉑200mg/m2(按患者體表面積進行計算)。待機器準備就緒后，開始治療。全程監護患者生命體征及體溫，同時保證管道通暢灌注時間為60min，速度400～600ml/min。1h治療結束后，盡可能排凈胸腔內液體后拔出輸入管道，留置灌注出口端30F管道作為引流管。

1.4 隨訪及療效評價 出院第1個月每2周電話隨訪1次，出院后1個月行CT掃描檢查，隨后每3個月行CT掃描，直至術后1年。有效率參照世界衛生組織標準進行判定，完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失，持續1個月以上不復發。部分緩解(PR)：胸腔積液較前減少50%及以上，持續1個月以上。未緩解(NR)定義為胸腔積液較治療前減少不足50%。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。于術前及術后1個月抽取患者胸腔積液，以qPCR、Western-Blot染色及ELISE實驗測量胸水中arg-1、iNOS及TNF-α濃度。嚴格按照試劑盒要求規范進行操作。取患者外周血測定治療前后的腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)進行對比。不良反應發生情況參照WHONCL-CTC3.0版抗癌藥物毒性判定標準記錄評價治療期間毒副反應。

2 結果

2.1 臨床療效 胸腔鏡組中CR 46例，PR 9例，NR 5例，有效率為91.67%；常規治療組中CR 37例，PR 12例，NR 11例，有效率為86.67%；胸腔鏡組有效率高于常規治療組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.2 血清學指標 治療前兩組血清CEA比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組血清CEA均較治療前顯著下降，且胸腔鏡組顯著低于常規治療組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血清CEA水平比較

2.3 腫瘤炎癥因子 治療前兩組胸腔積液中的arg-1、TNF-α、iNOS無統計學差異(P>0.05)。治療后兩組arg-1、TNF-α、iNOS均較術前顯著降低，且胸腔鏡組顯著低于常規治療組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組胸腔積液中炎癥標志物變化比較

2.4 不良反應 兩組不良反應情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療期間兩組不良反應發生情況對比

3 討論

胸腔積液是由各種原因導致的液體于胸膜腔內病理性蓄積，惡性胸腔積液多見于惡性腫瘤胸膜轉移，造成胸膜腔內廣泛的炎癥反應，導致胸膜腔血管通透性增加、淋巴回流受阻，局部免疫細胞相互作用形成胸腔積液。反復發作的惡性胸腔積液也是目前臨床中較為常見的胸腔積液類型，目前對其的治療相對比較復雜，通常從診斷到治療需要經歷各種程序，例如反復的穿刺活檢、纖維支氣管鏡檢查、肺泡灌洗等，盡管擁有很多的非手術診斷方法，惡性胸腔積液的診出率仍然只有79.5%[6]。傳統的胸膜固定術廣泛應用于控制惡性胸腔積液，包括各種化學或者物理的胸膜固定術，但胸腔積液的復發概率相對較高，50%的患者在6個月內出現復發[3]。大量惡性胸腔積液限制了肺的通氣，導致嚴重的呼吸及循環障礙，目前的數據顯示出現腫瘤胸膜轉移導致惡性胸腔積液的患者1年生存率僅為36%[7]。目前對于惡性胸腔積液的治療主要是姑息性治療，如胸腔閉式引流及胸腔注射硬化劑、化療藥物等，反復的手術對患者的生活質量、經濟造成了極大的負面影響，同時加快了機體的衰竭，效果并不理想。近年來體腔熱灌注技術(IPC)以其出色的療效、較低的費用以及簡便的操作開始廣泛應用于臨床胸腔積液，又由于熱灌注與化療藥物的正向協同作用，熱灌注聯合化療越來越多地受到人們關注，常用于惡性胸腔積液的治療[8]。胸腔熱灌注利用高溫在兩層胸膜之間形成無菌性炎癥以達到控制胸腔積液的目的。同時腫瘤細胞在42℃的溫度下可以直接滅活，不影響正常細胞。在高溫下腫瘤細胞通透性增強，也增加了化療藥物的作用。但熱灌注治療后對于炎癥微環境的影響研究不足。

炎癥微環境在肺癌的發生發展中起著至關重要的作用，越來越多的證據證明炎癥因子在非小細胞肺癌的發生發展中起著重要的作用，并與肺癌患者的預后息息相關。其中arg-1、iNOS、TNF-α在惡性胸腔積液的患者中的表達顯著升高，并參與疾病的發生發展[9]。arg-1的高表達可以消耗腫瘤微環境的精氨酸，嚴重降低免疫系統對腫瘤的監視[10]。iNOS是介導炎癥反應的重要因子，通過抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，加快腫瘤細胞的發生發展[11]。在肺癌患者中，TNF-α的表達顯著高于正常人，該因子通過調控下游核轉錄因子(NF)-κb通路影響腫瘤的生長進程[12]。炎癥微環境的改變和變化是胸腔積液發生發展的基本病理生理變化之一。但由于長期胸腔積液的患者往往積液呈現包裹性，肺表面因為蛋白及纖維沉積形成纖維板，熱水及化療藥物很難與胸膜充分接觸，因此常規的床旁的熱灌注化療對于此類患者療效受限。胸腔鏡手術清除了肺胸膜表面的纖維板，清除了無法引流的包裹性胸腔積液，使得藥物與組織更好地接觸，提升了療效。本研究表明經過治療后的惡性胸腔積液炎癥因子表達低于治療前，且胸腔鏡組低于常規治療組，提示了胸腔鏡直視下清除纖維板及包裹性積液可以增加胸膜接觸面積，使灌注熱水及藥物被胸膜充分吸收，擁有更好的療效。同時這些改變可以更好地改善胸腔炎癥微環境，達到更好的治療效果，是胸腔鏡下熱灌注化療較常規床旁化療的優勢所在。

綜上所述，經胸腔鏡的體腔熱灌注化療是一種微創、簡便且可提高惡性胸腔積液患者生存質量的治療方式，比常規的床旁循環灌注效果更好，其可以更好地改善患者炎癥微環境可能是其發揮作用的機制。