抗繆勒管激素在來曲唑聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者中的預測價值

胡軼華 彭 娟

1 河南省長垣市婦幼保健院婦產科 453400； 2 鄭州大學第三附屬醫院盆底重建科

抗繆勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)主要由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細胞合成、釋放，可促進黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)的分泌，抑制初始卵泡招募、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)誘發的小竇狀卵泡發育進程[1]。血清AMH是預測女性卵巢功能及儲備能力的生物標志物，對女性不孕治療管理、輔助生殖治療、卵巢疾病如多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)的監測等具有重要的指導意義，卵巢儲備功能預測能力優于血清FSH、雌二醇(E2)水平及竇狀卵泡計數(AFC)[2]。PCOS是育齡期女性常見的一種內分泌代謝異常導致的疾病，機制復雜，臨床表現多樣，影響著全世界約20%的女性健康[3]，以稀發排卵或無排卵為最主要的臨床特征，嚴重影響了患者的生殖功能，據報道PCOS不孕患者約占排卵障礙性不孕的75%[4]。研究顯示PCOS的排卵障礙與顆粒細胞的調節紊亂明顯相關，其中AMH可能起關鍵作用；由于竇卵泡數量增加、AMH合成能力增強，導致PCOS患者血清AMH含量明顯增高[5]；但PCOS排卵障礙具體機制目前尚不明確。臨床上PCOS的治療以藥物治療為主，克羅米芬是常用的一線促排卵藥物，為雌激素受體拮抗劑，可刺激卵泡生長發育，但妊娠率較低[6]。來曲唑是近些年新興的促排卵藥物，可刺激排卵、減少雌激素分泌[7]。然而在PCOS不孕癥患者中，AMH與來曲唑聯合克羅米芬的促排卵效果是否存在相關性尚不清楚。本研究選取本院婦科收治的78例PCOS不孕癥患者，以評估AMH在來曲唑聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥患者中對排卵結局的預測價值?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月—2020年10月本院婦科收治的78例PCOS不孕癥患者作為研究對象。納入標準：(1)參考“多囊卵巢綜合征中國診療指南”中“PCOS不孕癥”相關診斷標準[8]；(2)20歲≤年齡≤35歲；(3)輸卵管至少一側暢通，并有生育要求；(4)患者及家屬知情并簽署知情承諾書；(5)患者配合度高、依從性好；(6)臨床資料完整。排除標準：(1)輸卵管性不孕者；(2)伴有其他內分泌疾病者；(3)存在重要臟器功能障礙、惡性腫瘤者；(4)入組前3個月內服用激素類、促排卵藥物者；(5)對來曲唑、克羅米芬有禁忌證者。該臨床研究符合赫爾辛基宣言，并通過醫院倫理審查。

1.2 方法 所有患者均給予來曲唑(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字 H20133109)聯合克羅米芬(上海衡山藥業有限公司，國藥準字 H31021107)治療。于月經周期第5天開始口服，來曲唑2.5mg/次，克羅米芬50～100mg/次，1次/d，持續用藥5d。連續治療3個月經周期后，于月經周期第10天開始通過經陰道B超監測患者卵泡發育情況，并觀察是否排卵(黃體中期，即月經周期第20～22天，血清孕酮水平>5μg/L)。最大卵泡平均直徑≥18mm時，肌內注射人絨毛膜促性腺激素(北京賽生藥業有限公司，國藥準字 H11021263)5 000～10 000U，囑患者1～2d內同房。

1.3 觀察指標

1.3.1 患者基本資料：年齡、體質指數(BMI)、既往史、月經史、婚育史、不孕時間、配偶情況等。

1.3.2 性激素水平：所有患者均于入組后的第1個月經周期的第3天早晨8：00—9：00抽取空腹外周靜脈血，通過化學發光法檢測血清性激素水平，包括FSH、LH、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、E2；通過ELISA 法檢測血清AMH濃度。

1.3.3 卵泡發育情況：所有患者均于入組后的第1個月經周期的第3天，通過經陰道B超觀察卵泡發育情況，計算雙側卵巢2～9mm卵泡的總個數。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料比較 來曲唑聯合克羅米芬治療的78例PCOS不孕癥患者中共有46例成功排卵，納入排卵組；32例未見排卵，納入無排卵組。兩組患者的年齡、BMI、不孕時間等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者基礎性激素、AMH水平和竇卵泡計數比較 兩組患者血清中FSH、LH、PRL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與無排卵組相比，排卵組患者血清中T、E2、AMH水平和竇卵泡計數均顯著較低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者基礎性激素、AMH水平和竇卵泡計數比較

2.3 來曲唑聯合克羅米芬促排卵效果預測 Logistic回歸分析見表3，E2、AMH可能是來曲唑聯合克羅米芬促排卵成功/失敗的影響因素(P<0.05)。

表3 藥物誘導排卵效果與各因素Logistic回歸分析

2.4 血清E2和AMH預測促排卵效果的ROC曲線 如圖1所示，E2對應的AUC為0.65，無統計學意義(P>0.05)。AMH對應的AUC為0.74，具有統計學意義(P<0.05)，最佳臨界值為9.48ng/ml，靈敏度為64.27%，特異度為73.34%。

圖1 血清E2、AMH水平預測來曲唑聯合克羅米芬促排卵效果的ROC曲線圖

3 討論

血清FSH、E2和AFC是臨床上預測PCOS患者藥物促排卵治療效果最常見的指標，但均存在不足，如血清FSH和E2水平不穩定，易受月經周期和優勢卵泡的影響，不能預測早期卵巢功能降低；患者盆腔環境、醫院的超聲設備、超聲科醫師的工作經驗等均會影響AFC測量的準確性，導致AFC的測量誤差較大[9]。AMH能夠穩定、準確地反映患者卵巢儲備情況，評估女性生殖系統疾病對卵巢儲備的損傷，研究表明PCOS患者血清AMH濃度比正常人高2～4倍，因此常用于診斷PCOS和卵巢早衰[10]。安錦霞等[11]研究發現，血清AMH在PCOS患者的控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation, COH)中呈動態改變，可預估COH過程中卵巢反應性。Gaba A的一項關于克羅米芬治療PCOS患者的研究顯示[12]，血清AMH水平可預測PCOS患者藥物促排卵結局，最佳臨界值5.4ng/ml。近幾年的研究表明[13]，來曲唑+克羅米芬治療方案可相對提高PCOS不孕癥患者的妊娠率，減少患者血清中AMH濃度，用藥安全性較好。然而目前尚無關于PCOS不孕癥患者使用來曲唑+克羅米芬誘導排卵時利用AMH預測排卵結局的相關研究。

本研究將78例接受來曲唑聯合克羅米芬治療的PCOS不孕癥患者，根據治療后的排卵結局分為排卵組和無排卵組。結果顯示，兩組患者血清中FSH、LH、PRL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與無排卵組相比，排卵組患者血清中T、E2、AMH水平和竇卵泡計數均顯著較低。但不足的是筆者未進一步探討AMH與性激素的相關性，據報道PCOS患者血清AMH濃度可能與FSH、LH和E2的基礎值相關[14]。李紅然[15]的研究表明AMH 是預測克羅米芬促排卵治療后PCOS不孕癥患者是否排卵的獨立危險因素(OR=0.88，95%CI：0.78～0.98，P=0.017)。然而魏東揚等[9]研究結果與此不同，結果顯示血清AMH可預測PCOS不孕患者經克羅米芬治療后的卵巢反應性，但不能預測促排卵治療結果。在本研究中，Logistic回歸分析表明E2、AMH可能是來曲唑聯合克羅米芬促排卵成功/失敗的影響因素，具有統計學意義(P<0.05)。ROC曲線分析顯示，血清AMH對應的AUC為0.74，具有統計學意義(P<0.05)，最佳臨界值為9.48ng/ml，靈敏度為64.27%，特異度為73.34%。結果提示，在來曲唑聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥患者中，血清AMH水平對排卵效果具有預測價值。各項研究結果的差異可能與研究對象納入標準、數量，促排卵方案、治療周期，研究設計等因素有關，需進一步設計更嚴謹的大樣本、多中心隨機對照試驗來驗證AMH的預測價值。

綜上所述，血清AMH水平可預測來曲唑聯合克羅米芬治療PCOS不孕癥時患者的排卵結局，血清AMH濃度高于9.48ng/ml時，可能易發生促排卵治療失敗。