LMWH序貫利伐沙班與華法林對AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE患者的效果

邢雙麗 趙明娟 石明霞

焦作煤業(集團)有限責任公司中央醫院呼吸與危重癥醫學科二區，河南省焦作市 454100

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是老年人群中最常見的呼吸系統疾病，以氣流受限不完全可逆和呈進行性發展為特征性表現。調查資料顯示[1]，COPD的患病率為13.9%。急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism，APE)是指各種血栓堵塞肺動脈干而引起的急性肺組織壞死，也是AECOPD合并呼吸衰竭常見的危重并發癥，會引起呼吸困難、嚴重胸痛等癥狀，嚴重威脅患者生命。由于AECOPD并發呼吸衰竭與APE的癥狀相似，容易誤診，延誤最佳治療時機。有研究表明[2]，對疑診APE患者進行抗凝治療，可以避免病情的進一步惡化。目前臨床上對于此種方法的治療效果研究尚少，鑒于此，本文中對AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE患者分別給予低分子肝素(Low molecular weight heparin calcium，LMWH)序貫利伐沙班與華法林，旨在分析其對凝血指標及血管內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年12月我院收治的87例AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE的患者，隨機分兩組：對照組43例，男25例，女18例；年齡58～78(69.45±4.55)歲。觀察組44例，男27例，女17例；年齡59～77(69.48±4.57)歲。兩組基線資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準 兩組患者均符合AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE的診斷標準[3-4]，均通過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。排除標準：合并其他嚴重疾病者；近期口服抗凝藥物者；惡性腫瘤者等。

1.3 治療方法 所有患者入院后給予吸氧、抗感染、維持水、電解質平衡、呼吸支持等基礎治療。

1.3.1 對照組給予LMWH序貫華法林。低分子肝素鈣(0.4ml∶4 000IU，天津紅日藥業股份有限公司)皮下注射，100IU/kg，1次/12h；24h后加服華法林鈉片(3mg×100片，Orion Corporation Orion Pharma)，初始計量3mg/次，1次/d，口服2～3d后根據者國際標準化比值(INR)調整華法林劑量，當INR維持在2．0～3．0時，停用低分子肝素鈣，繼續口服華法林治療。療程為4個月。

1.3.2 觀察組給予LMWH序貫利伐沙班。低分子肝素鈣治療同對照組，2d后加服利伐沙班片(10mg×5片，BayerAG)，初始計量15mg/次，2次/d，口服3周后調整劑量為20mg/次，1次/d。療程為4個月。

1.4 觀察指標 (1)對比兩組臨床療效[5]，顯效：癥狀明顯好轉，肺動脈CT血管造影術基本恢復正常；有效：癥狀好轉，肺動脈CT血管造影術好轉50%以上；無效：癥狀好轉，肺動脈CT血管造影術好轉<50%。(2)肺功能：治療前后第1秒用力呼氣容積(FEV1)及其占預計值百分比(FEV1%)、占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、每分鐘最大通氣量占預計值百分比(MVV%)。(3)凝血指標，治療前后活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)及D-二聚體(D-D)水平，治療前后抽取患者空腹靜脈血4ml，選用CA-7000全自動血液凝固分析儀[希森美康醫用電子(上海)有限公司]及其試劑盒測定APTT、PT、TT水平，酶聯免疫吸附法檢測檢測D-D水平。(4)血管內皮功能，治療前后蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、內皮素1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、一氧化氮(NO)水平(抽血、機器同上，用發色底物法檢測PC、PS水平，用酶聯免疫吸附法檢測ET-1、TXB2、NO水平)。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組顯效24例，有效16例，無效4例，總有效率為90.91%；對照組顯效16例，有效14例，無效13例，總有效率為69.77%；觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2 肺功能指標 治療后兩組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、MVV%指標均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肺功能指標比較

2.3 凝血指標 治療后兩組APTT、PT、TT指標較治療前升高，D-D指標較治療前降低，且觀察組均優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組凝血指標比較

2.4 血管內皮功能水平 治療后兩組PC、PS、NO水平較治療前升高，ET-1、TXB2水平較治療前降低，且觀察組均優于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組內皮功能水平比較

3 討論

COPD是呼吸系統多發病和常見病，依據病情發展情況可分為穩定期和急性發病期，其中導致急性發病期發生、發展的常見病原菌是流感、呼吸道合胞病毒，肺炎鏈球、流感嗜血桿等[6]。AECOPD隨著病情加重會引起低氧血癥和二氧化碳潴留，導致肺功能障礙而出現呼吸衰竭，常表現為呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血等，AECOPD合并呼吸衰竭患者由于炎癥介質的合成與釋放會，容易引起機體的凝血功能亢進而形成微小血栓，增加APE的患病概率，因APE 的表現與AECOPD合并呼吸衰竭相近，真假難辨，容易出現誤診現象。

本文結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，可見LMWH序貫利伐沙班療效更顯著，能明顯緩解患者的癥狀。APTT是反映內源性凝血系統是否正常及有無障礙的指標，PT是反映外源性凝血系統有無障礙的指標，TT是反映凝血、抗凝、纖維蛋白溶解系統功能的指標，APE會導致血液的黏滯度升高并加重內皮細胞的損傷，降低纖溶活性，APTT、PT、TT會縮短。D-D是纖維蛋白降解過程的中間產物，其數值增高表示纖維蛋白降解活躍，血栓的發生概率較高。PC和PS都屬于維生素K依賴性酶原，可以反映凝血功能狀態，PS會促進活化的PC作用，PC和PS缺乏會加速血栓的形成。ET-1會刺激炎癥介質的合成與釋放，其數值的高低和疾病的嚴重程度成正比。TXB2是由血小板合成與釋放的，可以促進血小板的聚集并收縮血管，其水平的高低與疾病發生發展呈正相關。NO是擴血管因子，廣泛存在于肺組織細胞中，當肺受到損傷時會引起NO水平的降低，刺激TXB2、血小板活化因子等的釋放，引起血管平滑肌的收縮、腺體的分泌，加速疾病的進展。本文結果顯示，治療后兩組肺功能指標和APTT、PT、TT指標以及PC、PS、NO水平均較治療前升高，D-D指標和ET-1、TXB2水平較治療前降低，且觀察組均優于對照組(P<0.05)，可見LMWH序貫利伐沙班的效果優于LMWH序貫華法林，明顯提升肺功能指標，改善凝血和血管內皮指標。LMWH的有效成分是肝素酶，可以抑制Ⅹa 因子活性，促進纖維蛋白的溶解并抑制纖維蛋白的合成，進而抑制血小板的聚集，延長APTT、PT、TT指標，提高PC、PS水平，糾正肺組織通氣/血流比值，改善肺通氣，提升肺功能，提高NO水平，LMWH可以抑制與血漿蛋白的結合，使其生物利用度升高，保持療效的穩定性。華法林可以抑制維生素K的循環通路，使肝組織內的維生素K環氧化物不能向氫醌型轉化[7]，減弱其生物活性，維生素K不能得到有效的利用而延長了APTT、PT、TT指標，提高了PC、PS、NO水平，降低了D-D水平，患者的凝血功能恢復正常，ET-1、TXB2水平降低，使血管平滑肌擴張，腺體分泌減少，機體的循環狀態得到改善，肺組織的通氣與換氣功能逐步恢復，使肺功能得到提升；但是由于華法林的治療窗較窄，且需要反復檢測患者的凝血功能，臨床應用相對較少。利伐沙班是新型的抗凝藥物，可以抑制外源性和內源性的凝血因子Ⅹa的活動中心，進而阻止凝血酶原的激活，延長APTT、PT、TT指標和提高PC、PS、NO水平，長期服藥不會引起藥物的蓄積，無須反復檢測凝血功能，安全系數高；還可以提高二磷酸腺苷酶的活性，抑制血小板聚集，擴張氣管平滑肌，糾正肺組織缺氧、缺血狀態，改善肺功能，進而降低ET-1、TXB2水平，利伐沙班的口服起效快，且生物利用度高，可以避免華法林帶來的不良反應，容易被患者接受。與羅振軍等[8]報道的結果相似。由于本研究樣本偏少，對患者的隨訪時間有限，且為單中心，尚需進一步考究。

綜上所述，LMWH序貫利伐沙班治療AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE患者療效滿意，可明顯提升肺功能指標，改善凝血和血管內皮指標。