不同方式核黃素角膜膠原交聯(lián)術(shù)治療圓錐角膜的隨訪觀察

王浩宇 曾慶延 李岱(通信作者)

430000湖北科技學(xué)院藥學(xué)院1，湖北武漢

430000武漢愛爾眼科醫(yī)院漢口醫(yī)院角膜病科2，湖北武漢

圓錐角膜是一種自發(fā)的、非炎癥性的角膜擴張性疾病，以角膜進行性變薄、錐形突出以及高度不規(guī)則散光為特征，未成年人的發(fā)病率高達4.79%，是嚴(yán)重威脅青少年眼健康的角膜疾病[1-2]。角膜膠原交聯(lián)術(shù)(CXL)是唯一可有效控制早期圓錐角膜進展的治療手段[3]。近年來，經(jīng)上皮型CXL 術(shù)由于其反應(yīng)輕、恢復(fù)快、痛苦小等優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于臨床[4]。故本研究旨在為臨床圓錐角膜治療探索更高效安全合理的手術(shù)方案。

資料與方法

本研究為前瞻性研究，研究獲得漢口愛爾眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(注冊號ChiCTR1800019878)，流程符合赫爾辛基宣言，選取2016年8月-2018年6月漢口愛爾眼科醫(yī)院確診為進展期圓錐角膜并接受CXL 治療的46(74 只眼)患者為研究對象，隨機分為滲透增強劑型角膜膠原交聯(lián)(P-CXL)組16 眼，離子導(dǎo)入型角膜膠原交聯(lián)(I-CXL)組40 只眼，去上皮型角膜膠原交聯(lián)(Epi-off CXL)組18 只眼。P-CXL 組16 只眼，男6 例，女4 例；年齡17～35 歲，平均(25.6±3.7)歲；病程3～14個月，平均(8.26±2.91)個月；體重40～80 kg，平均(58.94±5.69)kg。I-CXL 組40 只眼，男13 例，女9 例；年齡17～34 歲，平均(25.2±3.5)歲；病程2～13個月，平均(7.97±3.61)個月；體重39～82 kg，平均(60.16±7.69)kg。Epi-off CXL 組18 只眼，男7 例，女7例；年齡18～34 歲，平均(25.8±4.1)歲；病程3～12個月，平均(8.14±3.64)個月；體重41～81 kg，平均(57.94±6.69)kg；三組間臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為進展期圓錐角膜；②患者精神良好；③承諾全力配合研究需要患者；④患者及家屬知情并同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天或間歇性精神病患者；②手術(shù)禁忌證患者；③血液疾病患者；④臟器功能性障礙患者。

方法：所有患者術(shù)前1 d均給予0.5%左氧氟沙星滴眼液點術(shù)眼4次，術(shù)前15 min 術(shù)眼縮瞳、保護晶狀體及視網(wǎng)膜，并做表面麻醉。①P-CXL 組先使用ParaCel 核黃素(主要成分0.25%核黃素、羥丙基甲基纖維素)完全浸潤角膜4 min，沖洗并繼續(xù)用VibeX Xtra 核黃素(主要成分0.22%核黃素、低滲生理鹽水等)浸潤角膜表面6 min，然后用平衡鹽溶液沖凈。最后使用脈沖式紫外光照射儀進行交聯(lián)治療(采用370 nm、強度10 mW/cm2的紫外光，照射光斑直徑9 mm，共照射9 min，獲得5.4 J 的總照射能量)。②I-CXL 先使用電極片貼附于患者前額正中，接著將負壓罩杯吸附于術(shù)眼角膜中央，注入Ricrolin+核黃素(主要成分0.1%核黃素、促滲劑等)于罩杯中，調(diào)整電流為1 mA/min，導(dǎo)入時長為10 min，然后使用紫外光照射儀進行交聯(lián)治療(采用370 nm、強度10 mW/cm2的紫外光，照射光斑直徑9 mm，共照射9 min，獲得5.4 J的總照射能量)。③Epi-off CXL 首先用上皮刀去除角膜中央9 mm 直徑區(qū)域上皮，接著用0.1%核黃素浸潤角膜，持續(xù)10 min，使用紫外光照射儀進行交聯(lián)治療(采用370 nm、強度10 mW/cm2的紫外光，照射光斑直徑9 mm，共照射9 min，獲得5.4 J 的總照射能量)。術(shù)后第1 天給予0.5%左氧氟沙星滴眼液，4 次/d 點眼，持續(xù)2 周；給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液，4 次/d 點眼，持續(xù)4周；Epi-off CXL 術(shù)后佩戴角膜繃帶鏡，術(shù)后3 d加用0.1%氟米龍滴眼液，4次/d點眼，每周點1次，共1個月。

觀察指標(biāo)：觀察最佳矯正視力(BCVA)、角膜前表面最大曲率值(Kmax)、角膜光密度、角膜最薄點厚度(TCT)、角膜內(nèi)皮細胞密度(ECD)、等效球鏡(SE)指標(biāo)情況。觀察時間為術(shù)前、術(shù)后6 個月、12個月和24 個月。12月內(nèi)Kmax 增量≥1.0 D 表示圓錐角膜發(fā)展[5-6]。

統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)使用Graphpad prism 8.30 分析統(tǒng)計；計數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

P-CXL 組不同時間點各指標(biāo)情況比較：P-CXL組術(shù)后6 個月、術(shù)后12 個月、術(shù)后24 個月BCVA 指標(biāo)較術(shù)前有明顯改善；術(shù)后6個月、術(shù)后12個月、術(shù)后24 個月Kmax、TCT、角膜光密度、ECD 及SE 相應(yīng)指標(biāo)基本保持穩(wěn)定。見表1。

表1 P-CXL組不同時間點各指標(biāo)情況比較(±s)

表1 P-CXL組不同時間點各指標(biāo)情況比較(±s)

時間 BCVA(logMAR)Kmax(D)TCT(μm)光密度(OD)ECD(Cell/mm2)SE(D)術(shù)前 0.21±0.05 58.02±7.38 457.41±44.24 14.67±1.49 2806.13±316.15 6.25±1.83術(shù)后6個月 0.13±0.03 58.92±7.28 452.52±42.76 15.77±3.80 2744.12±384.27 5.20±1.28術(shù)后12個月 0.14±0.02 57.41±7.12 453.89±45.56 14.02±1.80 2822.41±310.75 4.76±1.06術(shù)后24個月 0.14±0.01 58.67±7.84 451.35±47.01 13.03±1.61 2812.24±299.57 4.52±1.21

I-CXL 組不同時間點各項指標(biāo)情況比較：I-CXL組術(shù)后6 個月、術(shù)后12 個月、術(shù)后24 個月BCVA 較術(shù)前有明顯改善，術(shù)后6 個月、術(shù)后12 個月、術(shù)后24個月TCT指標(biāo)較術(shù)前均有所增長，術(shù)后6個月、術(shù)后12個月、術(shù)后24個月Kmax、角膜光密度、ECD及SE相應(yīng)指標(biāo)基本保持穩(wěn)定。見表2。

表2 I-CXL組不同時間點各項指標(biāo)情況比較(±s)

表2 I-CXL組不同時間點各項指標(biāo)情況比較(±s)

時間 BCVA(logMAR)Kmax(D)TCT(μm)光密度(OD)ECD(Cell/mm2)SE(D)術(shù)前 0.21±0.05 57.49±7.60 447.38±34.94 15.15±2.22 2769.43±259.89 6.69±2.19術(shù)后6個月 0.19±0.05 57.79±8.19 441.12±33.90 14.40±1.55 2751.08±251.61 6.16±2.04術(shù)后12個月 0.18±0.04 57.25±7.65 445.49±33.16 15.15±2.25 2768.98±240.37 6.05±1.92術(shù)后24個月 0.18±0.04 56.49±7.35 449.68±35.32 15.66±2.82 2768.44±231.34 5.83±1.98

Epi-off CXL 組不同時間點各指標(biāo)比較：Epi-off CXL組術(shù)后6個月、術(shù)后12個月、術(shù)后24個月BCVA較術(shù)前有明顯改善；術(shù)后6個月、術(shù)后12個月、術(shù)后24 個月Kmax、TCT 指標(biāo)較術(shù)前均有所降低；術(shù)后6 個月、術(shù)后12 個月、術(shù)后24 個月角膜光密度、ECD及SE相應(yīng)指標(biāo)基本保持穩(wěn)定。見表3。

表3 Epi-off CXL組不同時間點各指標(biāo)比較(±s)

表3 Epi-off CXL組不同時間點各指標(biāo)比較(±s)

時間 BCVA(logMAR)Kmax(D)TCT(μm)光密度(OD)ECD(Cell/mm2)SE(D)術(shù)前 0.13±0.02 54.16±5.65 491.88±33.58 17.36±2.29 2651.38±314.20 5.73±1.79術(shù)后6個月 0.08±0.02 53.11±5.48 475.25±39.80 15.77±3.80 2645.81±259.59 5.68±1.81術(shù)后12個月 0.08±0.01 52.58±4.67 476.38±35.06 17.55±2.49 2626.81±310.75 5.54±1.76術(shù)后24個月 0.08±0.01 52.54±5.44 481.48±34.89 14.63±1.58 2670.31±287.13 5.41±1.72

討論

A-CXL 的治療原理是通過增加紫外線的輻射能量減少照射時間，使患者在獲得同樣治療效果的同時，減輕長時間手術(shù)帶來的痛苦[7]。研究發(fā)現(xiàn)接受A-CXL與標(biāo)準(zhǔn)去上皮型CXL 的患者在2年的隨訪期內(nèi)，穩(wěn)定視力與角膜形態(tài)方面具有相似的效果[8]。A-CXL術(shù)后12月，BCVA 和SE 均會明顯改善[9]。但持質(zhì)疑觀點的學(xué)者對兔眼做實驗，研究發(fā)現(xiàn)A-CXL 術(shù)后角膜基質(zhì)中核黃素的沒有達到治療濃度，認為其無法達到標(biāo)準(zhǔn)去上皮CXL 的治療效果[10]。但至今為止的大量臨床研究均表明，A-CXL 能達到控制圓錐角膜進展的療效[9-11]。

I-CXL 是通過核黃素與攜帶電離子的緩沖鹽溶液混合，在磁場的作用下，促使核黃素跨過角膜上皮，并增加基質(zhì)內(nèi)核黃素的濃度，從而達到增強交聯(lián)反應(yīng)的目的。去上皮型CXL療效優(yōu)于經(jīng)上皮型，主要原因為角膜上皮對核黃素的屏障阻隔作用[12]。但胡敏[6]研究表明，將離子導(dǎo)入時間提升為10 min，不僅能保障手術(shù)的安全性，同時能將術(shù)后效果提升至接近Epi-off CXL，故本試驗采用的是離子導(dǎo)入10 minI-CXL 術(shù)式。

安全性方面，主要觀察手術(shù)前后的角膜光密度及內(nèi)皮細胞密度的變化。本研究中手術(shù)前后的角膜光密度對比，3組均無明顯差異，相關(guān)研究提出A-CXL 術(shù)后早期角膜光密度增加，但是可逆的[13]。所以即使有些患者CXL 術(shù)后，尤其是Epi-off CXL，早期會出現(xiàn)角膜上皮下混濁，但是遠期看來，并不會影響角膜的光密度和透明度。

綜上所述，三種類型的CXL都是安全有效的，效果方面去上皮型＞離子導(dǎo)入型＞快速型角膜膠原交聯(lián)。