奧硝唑片聯合黃連上清片致重癥多形紅斑1例及文獻分析

劉銀 焦凌蕓 王林艷(通信作者)

214500江蘇省靖江人民醫院臨床藥學室1，江蘇靖江

214500江蘇靖江市中醫院臨床藥學室2，江蘇靖江

病歷介紹

患者，男，67 歲，身高170 cm，體重70 kg，2020年10月25日因牙痛服用奧硝唑片(0.5 g，2次/d)、黃連上清片(6片，2次/d)治療，10月26日發現軀干四肢出現多發性紅斑，后呈虹膜樣損害，直徑1～3 cm不等，出現部分水皰，破潰滲液，伴癢痛感，乏力，口腔黏膜輕度充血，口唇稍腫脹。2020年10月30日于外院就診，靜脈滴注甲強龍80 mg，癥狀無明顯好轉。2020年10月31日就診我院皮膚科，急查血常規：血紅蛋白137 g/L，紅細胞計數4.11×1012/L，白細胞計數8.8×109/L，中性粒細胞百分比82.9%，C 反應蛋白12.81 mg/L。為進一步觀察與治療，擬“多形紅斑藥疹(重癥)”收入老年科。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏67次/分，呼吸20次/分，血壓154/84 mmHg。胸部雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕啰音及胸膜摩擦音。患者平素健康狀態良好，有高血壓病史4年，有海鮮過敏史，否認其他食物、藥物過敏史，無過敏家族史。入院后先予以甲潑尼琥珀酸鈉靜脈滴注，左西替利嗪片、枸地氯雷他定片口服，地奈德乳膏外用，患者皮膚癥狀逐漸好轉。患者入院第9天出現咳嗽、胸悶氣急，予以平喘、抗感染治療，癥狀好轉。

討論

按《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》，對患者出現累及皮膚和呼吸道癥狀與奧硝唑片和黃連上清片的關聯性進行分析評價如下。

時間性：患者于2020年10月25日因牙痛自行服用奧硝唑片、黃連上清片治療。患者自訴，10月26日發現前胸出現紅斑，故停用藥物。在10月27日(服藥后第3 天)軀干四肢出現多處紅斑，呈圓形或橢圓形，直徑1～3 cm 不等。第4 天紅斑顏色加深，部分紅斑中央出現水皰，呈虹膜樣損害，部分破潰滲液，伴癢痛感，口腔黏膜輕度充血，口唇稍腫脹。該不良反應與口服奧硝唑和黃連上清片存在明顯時間關聯性。

一致性：患者自行口服奧硝唑片和黃連上清片。奧硝唑片是第3代硝基咪唑類衍生物，臨床主要用于厭氧菌感染引起的多種疾病。服用的奧硝唑片(生產企業：湖南九典制藥股份有限公司；規格：0.25 g×16片)的說明書記載，常見的不良反應中，消化系統通常占3%，免疫系統偶爾(0.1%＜概率＜1%)會引起過敏反應。以“奧硝唑”和“藥疹”及其英文為關鍵詞，分別在在中國知網、萬方、維普等數據服務平臺與PUBMED 平臺檢索，共有15 例關于奧硝唑引起藥疹的報告，國內5例，國外10例。其中2例為重癥多形紅斑、3例為散發形藥疹、10例為固定藥疹。臨床癥狀包括皮膚瘙癢，出現水腫性紅斑；全身皮疹呈進行性加重；口腔內燒灼感，出現潰瘍；上下嘴唇黏膜形成潰瘍、龜頭陰莖出現潰瘍；軀干四肢出現紫斑，2年內出現過7 次；色素沉著樣紅斑，在相同位置6個月出現過3次；大量色素沉著，皮膚病變，黏膜受累等。國內5 例中，3 例為注射劑型，國外10 例有5例提及為口服劑型。15 例中有7 例患者通過激發實驗證實了奧硝唑為病原性藥物。

黃連上清片(生產企業：云南白藥集團股份有限公司；規格：48 片)，主要用于風熱上攻、牙齒疼痛、口舌生瘡等。國家藥品監督管理局在2020年9月對說明書提出了修訂要求，要求不良反應當包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、大便次數增加、腹部不適、過敏或過敏樣反應等。以“黃連上清片”和“藥疹”及其英文為關鍵詞，分別在中國知網、萬方、維普等數據服務平臺與PUBMED 平臺檢索，國內有1 例患者出現紅色丘疹、瘙癢；無關于黃連上清片引起藥疹的英文報告。黃連上清片的主要成分為黃連、梔子、連翹等17 味中藥材。以“黃連和不良反應”“梔子和不良反應”等17 味中藥材及其英文為關鍵詞，分別在中國知網、萬方、維普等數據服務平臺與PUBMED平臺檢索，國內：飲片黃連有4 例出現皮膚相關的不良反應，包括皮疹2 例，皮膚干燥1 例，銀屑病復發1 例；飲片旋覆花有1 例引起斑塊丘疹；無關于飲片引發皮疹的英文報告。

患者服藥后，軀干四肢出現丘疹、多發紅斑形水皰，呈虹膜樣損害，部分水皰破潰滲液。皮膚科會診，診斷為重癥多形紅斑，又稱Stevens-Johnson綜合征(SJS)，是嚴重的黏膜皮膚反應，臨床特征多為水皰，多部位黏膜炎和表皮脫落，伴有系統功能混亂[1]。SJS 常由藥物觸發，一般累及的皮膚區域≤體表面積的10%，＞30%為中毒性表皮壞死松解癥(TEN)，10%～30%為SJS/TEN 疊加綜合征，二者歸屬同一種疾病的不同發展的階段[2]。SJS 和TEN 具有低發病率、高死亡率的特點，總體死亡率約為22%，幸存者常伴有長期嚴重并發癥。根據成人新九法對患者皮膚水皰面積(2020年11月1日)進行評估，雙上肢6%，軀干2%，雙下肢12%，患者皮膚受損累計為20%。圖1為右大腿治療10 d后大皰，圖2為左小腿治療10 d后紅斑變小，圖3為右手治療10 d后皮膚開始結痂。

圖1

圖2

圖3

患者在入院第9 天出現呼吸道癥狀，陣發性咳嗽，第11 天咳嗽伴氣急不適，第14 天咳嗽、伴氣急癥狀加重，肺部CT顯示兩肺支氣管病變，輕度氣腫。以“Stevens-Johnson/中毒性表皮溶解”、“呼吸道并發癥”及其英文為關鍵詞，分別在中國知網、萬方、維普等數據服務平臺與PUBMED 平臺檢索，國內無相關報告。PUBMED 平臺檢索到11 篇SJS/TEN 有呼吸道并發癥的報告。呼吸道并發癥會在急性發作期發生，癥狀多為呼吸窘迫，也有患者表現為慢性的后遺呼吸道癥狀，包括閉塞性細支氣管炎、呼吸道阻塞和支氣管擴張。在SJS/TEN 慢性期的研究中，56%的患者在肺功能測試中出現異常，主要表現為彌散損傷[3]。1 個月后(2020年12月31日)對患者進行隨訪，患者2020年12月4日以慢性阻塞性肺病伴急性加重入住本院呼吸科，12月22日好轉出院。

特異性：追問患者病史和個人生活史，平素健康狀況良好，有高血壓史4年，口服倍他樂克(25 mg，1 次/d)，自訴血壓控制尚可。肝腎功能、血糖、血脂、D-二聚體、血沉、風濕免疫均無異常。有海鮮過敏史，否認其他食物、藥物過敏史，無過敏家族史。藥物是SJS/TEN 主要誘因，其風險僅限于治療的前8 周。長時間使用的藥物不太可能是SJS/TEN 的病因，故基本排除倍他樂克誘發SJS/TEN。

發生強度：因患者出現嚴重不良反應，未行再激發試驗。結合該患者在院皮膚癥狀、累及面積、呼吸道癥狀及出院后1 個月的隨訪，可考慮為SJS/TEN 疊加綜合征伴肺部并發癥。按英國《成人Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥管理指南(2016版)》給予中效糖皮質激素甲潑尼龍琥珀酸鈉、抗組胺藥治療后皮膚癥狀好轉。患者發生不良反應后，應用特定的拮抗藥后癥狀好轉，故考慮不良反應與藥物存在較強的相關性[4]。

不良反應相關性分析：SJS/TEN 大多是藥物引起的特異性超敏免疫反應。本文使用Naranjo評分法，對上述兩種藥物與SJS/TEN疊加綜合征的相關性進行分析評價。評定結果提示：奧硝唑片5 分，評定結果很可能；黃連上清片4 分，評定結果可能。見表1。

表1 Naranjo評分標準對奧硝唑片和黃連上清片的評分比較

不良反應發生的原因分析：患者服用奧硝唑片和黃連上清片的方法和使用劑量均符合說明書要求，可排除因用法用量不當引起皮膚癥狀。國內外都有奧硝唑引發SJS 的報告。根據國家不良反應監測中心的評估結果，黃連上清制劑有引起皮疹、過敏的不良反應。該患者在服用第2 天就出現皮膚癥狀，聯合用藥有增加不良反應發生的風險。SJS/TEN 主要是由藥物誘發，但其風險僅限于治療的前8 周，長時間服用的藥物不太可能導致SJS，一般在首次連續服用藥物的4 d～4周。不排除聯合用藥導致嚴重不良反應的可能。近年來，有研究證實特定的HLA 等位基因，可能增加SJS/TEN 風險的遺傳因素，如亞洲人群中高頻出現的HLA-B*1502基因與卡馬西平引發的SJS/TEN 密切相關，奧硝唑聯合黃連上清片引起的SJS/TEN 是否與亞人群中的高頻基因相關，該患者有海鮮過敏史，是否存在特定的高頻基因，具體還有待進一步研究證實[5]。

綜上所述，該患者的SJS/TEN 疊加綜合征臨床癥狀重、病程長，廣泛累及皮膚黏膜和肺部。本文旨在提示醫務工作者在臨床工作中重視和警惕可能引起SJS 和TEN 的藥物，盡量避免聯合用藥可能引起此類不良反應的藥物，如果發生不良反應，應盡早停用一切可疑藥物，及時處理，確保安全用藥。