生理藥代動力學模型用于中藥風險評估的思考及認識

蘇布達，李曉萌，劉 慧，楊珅珅，魏金霞，李遇伯

·專 論·

生理藥代動力學模型用于中藥風險評估的思考及認識

蘇布達，李曉萌，劉 慧，楊珅珅，魏金霞，李遇伯*

天津中醫藥大學中藥學院，天津 301617

中藥含有的內源性有毒成分和外源性有害殘留物已經成為威脅人體健康安全的危險因素，其嚴重制約了中藥產業的可持續發展。風險評估是控制中藥質量、保障用藥安全的有效科學手段。通過具體剖析中藥毒害物風險評估研究現狀及問題，以解決關鍵性問題為切入點，總結國內外風險評估相關文獻，提出了生理藥代動力學（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型的實用性，重點闡述其在風險評估研究中用于組織內劑量預測、跨物種種間劑量外推、不同暴露途徑及劑量藥動學預測以及不同生命階段或疾病人群藥動學預測的功能優勢和局限性，探討PBPK模型在中藥毒害物風險評估研究中的潛在利用價值，以期為中藥安全性評價和限量標準制定提供技術參考及新策略。

中藥毒害物質；風險評估；生理藥代動力學模型；劑量外推；藥動學預測；安全性評價

近些年來，中藥不僅對常規疾病有較好的治療作用，還在新型冠狀病毒肺炎、埃博拉病毒等傳染性疾病以及癌癥等疑難重病的治療中發揮了積極療效，廣泛獲得中國民眾乃至世界各國人民的信賴[1-3]。然而“馬兜鈴酸事件”及“中藥重金屬嚴重超標”等不良事件時有發生[4-5]，警示了中藥中的內源性有毒成分，如馬兜鈴酸、吡咯里西啶生物堿、雷公藤素及蒽醌類成分等，以及在種植加工過程中的污染重金屬及有害元素、農藥及植物生長調節劑、二氧化硫、色素等在人體內累積造成損害的外源性有害物質，已經成為威脅人體健康的潛在危險因素[6-7]。

1 中藥風險評估的現狀

健康風險評估是發現毒性風險并預防潛在危害，保障人體健康安全的有效措施，是通過描述某些物質或活動對人體產生有害影響的可能性及危害程度，給出合理、安全的暴露劑量限值的科學評估方法[8]。經典風險評估研究分為危險識別和危害特征描述（統稱為危害評估）、暴露評估及風險特征描述4個基本步驟[9]。近年來國內有研究團隊主要借鑒了這一經典風險評估模式，并結合中藥臨床用藥特點，構建了適用于中藥外源性有害物質的風險評估模型，為中藥安全風險控制奠定了堅實的研究基礎[10]。由于中藥成分復雜多樣且有多味藥配伍作用的特點使得難以快速明確其毒性物質基礎，并且藥物本身存在毒性成分時需要權衡風險程度與藥物臨床效益之間的關系[11-12]。這為中藥內源性有毒物質的風險評估帶來了一定的難度。目前我國中藥風險效益評估仍在初步研究階段，尚未形成完整的理論體系[13]。

1.1 危害評估

危害評估方法是通過收集大量毒害物相關體外和體內毒理學、毒代動力學（toxicokinetics，TK）及毒效動力學（toxicodynamics，TD）研究和流行病學調查信息進行危害識別和特征描述，主要根據隨劑量增加引起的病理變化作為毒性反應結點，綜合分析劑量與毒性效應關系，確定毒性初始劑量（points of departure，POD）進而推算安全參考劑量（reference dose，RfD）的過程[14-17]。目前中藥外源性有害物危害評估主要參考了聯合國糧食及農業組織和世界衛生組織、美國環保署及歐洲食品安全局等國際權威機構發表的最新評估報告及數據[10]。然而經典的危害評估方法依然存在一些問題：（1）毒性信息很大程度上來源于動物實驗研究，造成了大量的動物資源和測試成本的消耗[18]。此外實驗動物和人的生理生化構造不同以及物種間代謝差異引起的選擇性毒性反應等現實問題，直接通過動物研究結果評估人體潛在毒性存在極大的不確定性[19]。（2）劑量反應評估時主要以體外攝入量引起機體病理生化指標變化作為毒性反應結點[20]。而越來越多人認為體外劑量不能準確反映毒害物在體內靶部位的累積毒性，且病理生化結果作為毒性反應結點并不意味著適用于所有物種及個體[21]。（3）流行病學調查主要通過問卷及統計方式獲取，無法排除個體間不同的生理、活動及攝入途徑引起的差異，且只限于局部地區的人群，大量的毒害物缺乏流行病學或臨床相關信息[22-23]。

1.2 暴露評估及風險特征描述

暴露評估及風險特征描述是定性和定量評估毒害物質目標人群及暴露途徑、持續時間、頻率和程度，并將暴露評估結果與參考劑量進行比較分析，得出合理安全指導建議的過程[24]。暴露評估可分為體外和體內評估。外暴露評估是指通過毒害物質在攝入物中的殘留情況和目標人群的攝入模式估算暴露量，反映個體暴露估計值，而內暴露評估則指通過人臨床監測研究直接測量人體內暴露量，反映個體真實暴露水平[25]。目前中藥外源性有害物質的暴露評估是結合目標人群的中藥服用模式和中藥中有害物的殘留量，通過急性和慢性膳食暴露公式計算獲得的體外暴露值[26]。傳統的暴露評估及風險特征描述仍有一定的局限性：（1）臨床監測研究雖然是人體接觸毒害物質的直接證據，但只能提供人排泄生物樣本的定量數據，無法得到體內變化信息[27-28]；（2）無法針對嬰幼兒、青少年、孕婦及老年人等敏感人群以及疾病人群進行精準風險描述[29-31]。

基于以上問題，越來越多專家學者將生理藥代動力學（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）模型用在不同物質的風險評估中，其目的為更好地推測毒害物質人體安全參考劑量范圍，改善劑量反應評估及暴露評估方法的準確度和變異性，以期提高風險評估的可信度，同時減少動物消耗及檢測成本和時間[32-33]。目前PBPK模型主要用于有毒有害物的組織內劑量預測、跨物種種間劑量外推、不同暴露途徑及劑量體內藥動學（pharmacokinetics，PK）預測以及不同生命階段或疾病人群PK預測等風險評估的各個研究階段，已經發展成為科學可靠的定量風險評估工具（圖1）[34]。但是還未在中藥毒害物質的風險評估中得以充分應用。因此，本文通過總結國內外研究文獻，客觀描述PBPK模型在健康風險評估中的應用及功能優勢和局限性，發現在中藥風險評估中的潛在利用價值，為中藥安全性評價提供技術參考，以期為中藥毒害物質健康風險評估和限量標準的制定提供新策略。

2 PBPK模型在健康風險評估中的應用

PBPK模型是根據機體生理和解剖學特性，將機體分為快速灌注和緩慢灌注2個聚集隔室，其外的每一個器官或組織看作一個房室，通過血液流向將其串聯成整體的機體循環系統，結合物質動力學特征構建PBPK結構模型，利用物質化學性質及實驗研究數據，通過質量守恒方程定量描述物質在體內的吸收、分布、代謝和排泄（absorption, distribution, metabolism, and excretion，ADME）過程，是預測毒害物質在生物體內經時變化的數學模型[35-36]。毒理學與風險評估領域也將其稱之為生理毒代動力學（physiologically based toxicodynamic model，PBTK）模型和生理生物動力學（physiologically based biokinetic model，PBBK）模型[37]。PBPK模型不僅用于單個小分子化學物質，還擴展到了化學混合物[38]、單克隆抗體[39]、蛋白質[40]、核苷酸和納米粒子[41]及細胞等其他各類物質的模擬。廣泛用于藥品和食品殘留毒物以及環境污染物等有毒有害物質對人體健康和生態環境的風險評估研究[42-43]。

圖1 PBPK模型在風險評估中的應用

2.1 用于組織內劑量學預測

劑量反應評估是描述毒害物潛在暴露風險的先決條件，其安全參考劑量預測的準確性直接影響人體健康風險的評估結果[44]。一般來說，大多數毒害物的參考劑量基本由實驗動物體外毒性劑量推導所得[45]。然而毒害分子與人體內靶部位相互作用而引起毒性效應，且由于其自身的化學性質在體內發生特定代謝反應以及經胃腸道吸收引起食物效應，導致無法全部進入體循環，影響最終的系統生物利用度。往往許多化學物質組織內劑量和體外劑量之間存在非常顯著的非線性關系[46]。因此，人們普遍認為達到靶組織的物質劑量水平比體外攝入量毒性評估的準確性更高[47-48]。因此很多風險評估專家將靶器官或組織內劑量作為推算參考劑量的關鍵性指標[49-50]。

而PBPK模型的一大優勢是能夠將毒害物體外和體內劑量相關聯起來，結合藥效學（pharmacodynamics，PD）模型建立“暴露-劑量-反應”關系，是預測毒害物組織內劑量的首選方法[51-52]。PBPK模型在組織劑量學預測方面有3點功能優勢：（1）PBPK模型通過模擬毒害物體內特定的ADME動態機制過程，用于預測毒害物在靶部位內隨時間變化的濃度曲線及重復攝入后體內累積劑量[53]；（2）PBPK模型是根據生物體組織結構所構建的生理學模型，可用于體內任何一個組織或器官內的劑量預測；（3）PBPK模型中納入了胃腸道腔內食物流體動力學數據，可用于預測食物攝入對毒害物口服吸收過程中溶解度或溶解速率的影響，有利于提高毒害物組織分布量預測準確度[54]。目前已經有大量的PBPK模型用于組織劑量學預測研究。如由于很難測量人體組織內劑量，Zhang等[55]為了評價飲用水中2種溴乙腈對人體暴露健康風險，構建了PBPK模型用于評估溴乙腈經飲用水攝入人體后的非致癌風險概率。所構建的PBPK模型很好地模擬了溴乙腈在人體不同組織中的濃度隨時間的分布變化，預測了不同器官非致癌危險值排序，且表示組織血液分配系數和各組織內血流量主要影響溴乙腈在不同組織中的濃度順序。

在PBPK模型中預測組織器官濃度最關鍵的參數為毒害物組織血漿分配系數。該參數可通過動物PK研究、體外平衡透析技術等實驗方法或定量構效關系計算機預測方法獲取[56-57]。但由于組織血漿分配系數代表穩態條件下組織和血漿之間化合物濃度曲線下面積的比率，受溶解度、血漿/組織游離分數（up/ut）、油水分配系數（lg）、電離常數（pa）、組織/血漿組成等各種物理化學和生理因素的影響[58-59]。因此由于動物個體差異和體外實驗結果誤差以及計算機預測方法需要進一步驗證等問題，使PBPK模型在組織內劑量預測中有數據來源的局限和可變性。

2.2 用于跨物種種間劑量外推

大部分毒害物危害識別數據基本來源于動物毒性研究，因此需要將動物研究確定的POD通過體質量或體表面積比例縮放并除以不確定系數推導出人體安全參考劑量[60]。然而由于動物與人體間的TK差異，動物實驗結果并不能真實地反映人體毒性。因此，動物毒性信息到人體風險信號的準確轉化成為了主要難點[61]。而PBPK模型的出現，為解決這一難題提供了有效的轉化方法[56]。

PBPK模型在跨物種種間劑量外推方面呈現了獨特的優勢。主要有2點原因：（1）PBPK模型中納入了文獻中不同動物或人體生理學信息，包括體質量、組織體積、心輸出量、組織血流量、酶和轉運體的豐度以及膜表面積等經驗數據[62]。根據物種的生理生化參數的差異可分別搭建不同物種的PBPK模型，更接近于真實的模擬某一物種的生理學特征，可以很好地代替風險評估中通過種屬間或種屬內不確定系數推算人體參考劑量的保守估計方法，大大提高準確性。如Sharma等[63]先構建了氟他胺及其代謝物大鼠PBPK模型作為基礎模型，假設人體與大鼠組織血漿分配系數相同，將組織體積、流經組織的血流量等生理參數調整為符合人體的數值，另外加入了氟他胺人特征性體外代謝參數，從大鼠模型外推建立了人體PBPK模型，并采用臨床單次及多次口服不同時間點的血藥濃度數據驗證了模型的可行性，構建成功的PBPK模型可用于氟他胺人體參考劑量的外推。（2）PBPK模型不僅適用于哺乳動物，如老鼠、猴子和人類，也適用于食物生產物種，如牛、豬、羊、雞、狗、馬，以及一些魚類和軟體動物，其應用范圍非常廣泛[37]。如有研究人員基于全氟辛烷磺酸TK特征分別建立了全氟辛烷磺酸小鼠、大鼠、猴子和人體PBPK模型，并通過不同物種的實驗觀測值驗證了模型的預測性能，將模型成功用于全氟辛烷磺酸的人體參考劑量外推[64]。

由于PBPK模型中納入了多來源的生理參數，以及個體差異或隨年齡、遺傳多態性和疾病狀態的生理學改變，導致這些參數存在不完全擬合某一特定物種或品系的情況[65]。除此之外，人體和動物體內組織及代謝構成有較大差異[66]，因此，PBPK模型中代謝相關數據是不同物種間劑量外推的主要影響參數，包括肝臟、腎臟及腸道內清除率（CL）及其固有清除率（CLint）、代謝酶反應速率常數（max）和米氏常數（m）等[67]。這些參數主要來源于動物和體外研究，并且很多研究人員為了提高參數的準確度，開發了各種異速放大方程用于不同物種間和體外到體內參數的轉換[47]。常用的異速放大算法有游離分數校正的冪指數法、單種屬法和游離分數截距校正法等[68]。當前普遍通過人源體外代謝實驗獲取PBPK模型所需的代謝相關參數，但由于生物轉化酶在體內和體外系統中所處的環境不同，會導致底物利用率和酶性能的差異表現，實驗結果與體內效應出現一定偏差[69]。因此，在PBPK建模過程中代謝數據的穩定性非常關鍵。

2.3 用于體外到體內劑量外推

近些年，美國國家研究委員會等權威機構開始呼吁進行基于人體細胞、細胞系或類組織器官的毒性機制研究[18]，通過識別毒害分子有害結局路徑闡明其毒作用模式[70]，取代通過病理變化識別毒性的動物研究，為人健康風險研究提供高通量、快速有效的危害識別方法[71]。然而如何將體外的局部效應濃度定量地轉化為體內攝入量成為巨大的挑戰。PBPK模型能夠將局部（細胞、器官和內分泌系統）毒性效應水平與全身暴露聯系起來[72]。因此很多研究人員將體外獲得的毒性效應濃度作為POD并與體內靶組織濃度相關聯，通過PBPK模型以反向劑量法推導毒害物人體安全參考攝入量，該方法簡稱為體外到體內定量外推法（quantitativetoextrapolation method，QIVIVE）[73]。

PBPK模型在體外到體內劑量外推的應用中呈現3點優勢：（1）在非動物實驗模式下，PBPK模型可將體外獲得的毒害物ADME相關實驗結果整合成完整的PK進程模型[74]；（2）可在PBPK建模方程中靈活的調整或增加體外衍生的化學特異性影響參數，建立符合毒害物特定TK行為的專屬模型；（3）由于PBPK是機制驅動模型，可結合定量構效關系技術對毒害物暴露于體外細胞的劑量水平及時間分布提供重要的預測信息，可用于指導設計合理的體外實驗方案[75]。目前PBPK模型在QIVIVE研究中有了很好的實踐應用。如Lin等[76]利用ToxCast體外高通量篩選技術結合QIVIVE法進行了雙酚A及其類似物共同暴露于人群的風險評估，利用PBPK模型將體外雌激素受體生物活性濃度轉換為人體口服劑量。

對體外系統來說，細胞來源和體外培養環境與人體的相關性對于準確反映毒害物的體內TK/TD行為起關鍵作用[77]，且很多研究人員指出毒害物與蛋白結合特征及清除率是引起化合物體外和體內活動差異的主要影響因素[78-79]。需要注意的是任何體外模型都是極簡化的人體局部模型，無法完全復制機體內部整體的相互作用。因此，當基于體外研究建立PBPK模型時，確保關鍵影響參數的數據質量，將有助于減少模擬誤差有效增強模型預測性能。另外，在進行體外TD研究時，根據毒性關鍵分子事件選擇合理的效應-濃度指標作為體外POD，一定程度上可提高利用PBPK模型預測體外安全劑量的準確度[80]。雖然體外系統仍無法克服動物實驗的缺點，但可作為有力的補充?，F如今研究者們投入了大量精力致力于開發3D培養系統及類器官模型等微物理系統和人類基因芯片等新興技術，以期構建更接近生物體的體外模型，這將有利于改善體外系統與人體的相關性[80]。

2.4 用于不同暴露途徑及劑量體內PK預測

毒害物質常以飲食攝入、空氣吸入、皮膚接觸等多種途徑暴露于人體。由于通過不同的接觸部位進入體內，會顯著改變毒害物吸收和分布過程，因此針對不同途徑進行相應的體內PK評估，對于明確毒害物多途徑暴露于人體的潛在安全風險非常關鍵[81]。PBPK模型是最有效的多途徑和不同劑量PK預測工具[82]。其功能特點有：（1）PBPK模型根據吸收途徑的生理結構特征構建房室模型，細化模擬毒害物進入體內的吸收過程。如毒害物最主要的暴露途徑為口服吸收，PBPK模型可細分各個胃腸段形成高級吸收房室模型，模擬毒害物沿胃腸道管腔直到通過腸細胞層頂膜的溶解、吸收及溶出整個過程[83]。皮膚接觸途徑根據實際皮膚層分為3層：角質層、活表皮、真皮層[36]。PBPK模型可模擬毒害物在皮膚表面沉積后，擴散到角質層和活表皮層形成一個儲存庫，再緩慢吸收到真皮和血流中的過程構成皮膚吸收房室模型[84]。而PBPK呼吸道吸入房室模型鼻腔和上氣道由組織間隔分為腔、上皮和黏膜下組織層[85]。（2）PBPK模型已經廣泛用于毒害物口服吸收、注射給藥、肺部吸入、皮膚滲透等多途徑的PK預測。另外，根據實驗操作的實際情況，可構建ig、sc和ip等途徑的動物PBPK模型[86]。（3）PBPK模型可通過調整劑量進行高劑量到低劑量的有效外推。實際場景中毒害物多以低劑量暴露于人體，但動物實驗往往在高劑量條件下進行毒性研究，使得有些物質在體內出現代謝飽和現象，導致外暴露劑量與中毒風險之間形成非線性關系，造成風險評估誤差。PBPK模型中納入了代謝信息，既可以用于描述物質線性動力學過程，也可通過非線性方程描述飽和清除過程[87]。

2.5 用于不同生命階段或疾病人群PK預測

不同健康以及疾病人群，隨著年齡增長及生病過程中體內生理特征會發生改變[88]，如老年人代謝活性下降、新生兒腎臟清除率低、懷孕人群血漿白蛋白濃度下降到正常水平的2/3左右等[89]。老年人、孕婦、兒童等敏感群體比成年人更容易受到毒害物的不良影響，尤其是疾病人群，免疫功能的下降使其極易受到身體損害，導致這類人群的風險大大加劇。由于難以獲取這些敏感和疾病人群的臨床監測數據，PBPK模型提供了一個虛擬的模擬平臺，用于預測這類人群體內PK和組織內劑量，為風險評估研究提供有效數據信息[90]。

PBPK模型有3點用途：（1）PBPK模型中納入各個生命階段人體生理信息，不僅適用于不同性別健康成人，也適用于其他生命階段，如胎兒、新生兒、嬰兒、兒童、孕婦和哺乳期婦女及老年人群[65]，模型可通過納入年齡或性別依賴性變化信息，評估這些變化對毒害物TK的影響。已經有研究人員通過整合人體整個生命周期的生理和解剖詳細信息，開發了一種適用于所有年齡段（0～80歲和產前人群）的通用型人體PBPK模型，并在1,3-丁二烯和硫丙磷2種有機危害物中進行了短期或長期暴露于體內的劑量學預測，將模型預測結果和實際數據進行一致性評價驗證了模型的預測性能[65]。（2）PBPK模型可結合各種統計算法分析建模主要影響因素，并評估不同個體及群體間變異性，有助于降低預測誤差率。如通過個體和子群體劃分法觀察個體間變異性對模型輸出的影響，或用概率界方法估計群體概率分布的上下界限以及利用蒙特卡羅和貝葉斯方法對輸入參數進行敏感性分析[91-93]，確定對模型輸出的整體不確定性水平貢獻最大的關鍵參數[48]。（3）PBPK模型可用于疾病人群的PK預測[94]。目前有一些研究人員根據生理學變化特征建立了肝衰竭、腎衰竭及肥胖癥的人體PBPK模型[95-97]。但由于不同人群病癥類型及程度存在一定的差異，需要根據實際應用納入更多的關鍵病理特征并區分不同癥狀類型和程度，建立更精確的疾病人體模型[98]。因此疾病人群PBPK模型還待進一步完善和實踐驗證。

3 PBPK模型在中藥毒害物風險評估研究中的價值

隨著計算機技術和數字化信息的快速發展，人們對計算機虛擬實驗替代方法價值的認識逐漸提高。美國食品藥品監督管理局等權威監管機構已經意識到PBPK模型的重要性，將其列入了新藥注冊的審查環節[99-100]。PBPK是基于系統先驗信息構建的生物機制模型，研究模式屬于“自下而上”的方法，其結構不受實驗數據的影響?？偨Y其結構特點有：（1）考慮到物質本身的性質特點，模型中納入了lg、pa、溶解性等化學特征參數[49]；（2）考慮到不同生物體的生理學多樣性，模型中引入了不同動物與人體相關的生理學參數，包括器官體積、血流量、組織質量、吸收速率、跨細胞膜擴散、心輸出量等[58]；（3）考慮到化學物質與機體的相互作用特性，模型中包含了滲透率、up/ut、全血血漿濃度比、組織血漿分配系數及肝和腎等代謝器官中的CL，以及轉運體或代謝酶動力學相關參數（m與max）等特征性參數[101]。由于模型參數不受任何限制，可通過調整優化獲得最佳擬合模型。PBPK模型的實際應用需要融合各種建模技術，從經驗算法到經典統計模型，再到各種復雜的微分方程來描述化合物在每個房室中的運輸、代謝、結合和清除[57]。與所有建模和實驗技術一樣，隨著模型結構的復雜程度，錯誤風險也會增加[36]。因此，以化合物的生物學機制及其物理化學性質為導向選擇合理的組織房室模型，保證建模參數和驗證數據的可靠性，確保與使用場景的相關性同時盡可能減少模型結構復雜程度，是有效利用PBPK模型的基本要素[102]。

盡管PBPK模型應用功能強大，但仍需注意以下3點：（1）PBPK模型在2種假定條件下建立：①進入體內的化合物根據是否存在細胞或組織膜擴散障礙，分為膜滲透限速動力學和灌注限速動力學2種擴散方式；②通用模型中假設血液中的化合物全部與組織交換，并均勻分布在器官中，如果化合物在體內以多種水解或結合形式存在假設將不成立，需要另外考慮其他代謝形式的定量分布形式或建立其他PBPK模型[71]。（2）PBPK建?？捎糜诿枋鲇上嗤緩酱x的化合物之間的定量相互作用的協同動力學效應，而2種或2種以上化學物質之間的相互作用涉及吸收前的相互作用、對共同代謝途徑的競爭以及對毒性作用位點的競爭，僅通過PBPK模型很難充分闡明這一復雜過程[46]。（3）PBPK建模需要大量的輸入參數支撐，其預測準確度與化學物質的毒性研究豐富程度呈正相關，當缺少毒性相關證據時PBPK模型只能作為推測性結果，需要嚴謹的實驗數據驗證基礎上用于風險決策，不能用于超出其預期目的的推斷[53]。因此，應避免理想化應用，正確認識PBPK模型的作用功能與不足，利用其突出優勢合理設計實驗方案，充分收集可獲取數據信息，有機關聯分子生物學及機器學習等技術方法，將人體預測數據用于協助評估物質毒性的安全風險。

4 結語

雖然中藥毒害物質風險評估研究已經有了很大的進展，但還有很多需要解決的問題：（1）由于中藥毒理研究尚不充分，大多數有毒中藥還未明確毒性成分以及相應的限量標準[103]；（2）除了一些明確毒性的重金屬和農藥，中藥中還有其他農藥、真菌毒素和植物生長調節劑等外源性有害物污染的情況，需要進行系統的風險評估；（3）已規定限量標準的外源性有害物質危害評估基本參考了國外權威機構提出的安全參考劑量，從有害物本身對人體的毒性風險角度制定了安全限量，沒有考慮中藥與毒害物相互作用對毒性效應的影響；（4）中藥有多個毒害物質同時暴露的特點，有引起累積毒性作用的潛在風險，還沒有建立中藥中多物質共同暴露的混合效應評估法[5]。因此，發現并挖掘合理、先進的風險評估技術和手段是解決中藥安全性問題的關鍵前提。已經有研究學者結合PBPK模型和支持向量機分類方法對雷公藤甲素、大黃素、苦參堿和氧化苦參堿等中藥成分進行了肝毒性血藥濃度預測[104]。通過總結分析PBPK模型的應用優勢以及局限性，PBPK模型在中藥中內源性有毒類成分的預測識別和優先排序、外源性有害物單獨和聯合暴露的危害評估及人體安全劑量預測等臨床風險評估方面有極大的利用價值，是提高中藥毒性研究和風險評估的科學基礎和效率的實用性輔助工具。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Thinking and understanding of application of physiological pharmacokinetic model in risk assessment of traditional Chinese medicine

SU Bu-da, LI Xiao-meng, LIU Hui, YANG Shen-shen, WEI Jin-xia, LI Yu-bo

School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Traditional Chinese medicine (TCM) containing endogenous toxic components and exogenous harmful residues has become a risk factor to threaten human health, which has seriously restricted the sustainable development of TCM industry. Risk assessment is an effective scientific method to prevent and control the quality of TCM, so as to ensure the safety of the medication. In this paper, through a specific analysis of research situations and problems of risk assessment of harmful substances in TCM, relevant research literature on risk assessment at home and abroad are summarized to solve the key issues and put forward the practicability of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model. It focuses on functional advantages and limitations in risk assessment studies, including prediction of tissue dosimetry and interspecific dosimetry extrapolation, pharmacokinetic prediction of different exposure routes and duration, as well as pharmacokinetic prediction in different life stages or pathological populations. Finally, the potential value of the PBPK model in the risk evaluation of toxic substances in TCM was briefly discussed, in order to provide technical reference and new strategies for the safety evaluation and the establishment of limited standards in TCM.

toxic substances of traditional Chinese medicine; risk assessment; physiologically based pharmacokinetic model; dosimetry extrapolation; pharmacokinetic prediction; safety evaluation

R285.61

A

0253 - 2670(2022)15 - 4593 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.15.001

2022-03-08

國家自然科學基金面上項目（81873194）；國家中醫藥管理局青年歧黃學者支持項目

蘇布達（1995—），女（蒙古族），博士研究生，研究方向為中藥毒性及風險評估研究。E-mail: zhenzhu1004@163.com

通信作者：李遇伯（1978—），女，教授，博士生導師，研究方向為中藥安全性評價研究。E-mail: yuboli1@163.com

[責任編輯 崔艷麗]