188Re-HEDP 治療前列腺癌的研究進展

李干雄

（上海益泰醫藥科技有限公司 上海 200333）

前列腺癌的發病率呈上升趨勢。2020 年世界癌癥報告數據統計，前列腺癌位于男性惡性腫瘤發病率的第六位，病死率的第九位。我國前列腺癌發病率低于西方國家，但近10 年來也呈明顯上升趨勢。據世界衛生組織國際癌癥研究機構預測，2020 年中國前列腺癌發病率約為15.6/10 萬人，新發病例超11 萬人，死亡人數超5 萬人。其中2015 年中國前列腺癌的總體發病率為10.23/10 萬人，病死率為4.36/10 萬人，其中大部分患者將發展為去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），并有15%～30%的患者在診斷時出現骨轉移。

前列腺癌骨轉移引起的骨痛嚴重干擾前列腺癌患者的生活質量，需要有效的治療。目前，外照射放療適用于有明確的腫瘤局部骨轉移病灶的患者，疼痛緩解率為70%～90%。擴大放療部位可能對彌漫性骨轉移患者有效，但通常伴有嚴重的副作用。全身放射性核素治療是治療廣泛骨骼轉移前列腺腫瘤患者的有價值和有效的治療選擇之一。本文將針對近年來放射性核素藥物Re-HEDP 治療前列腺癌骨轉移患者的研究進展進行綜述。

1.188Re-HEDP 的作用機制

Rhenium-188（[Re]）因其優良的物理特性成為一種有吸引力的治療性放射性同位素。錸[Re]核素發射β 射線和γ 射線，物理半衰期為16.98 h，長短適中，有利于減少骨髓抑制等副反應，也使放射性污物處理簡單，其β 射線，最大能量為2.12 MeV，平均能量為0.76 MeV，這樣高能的β 射線在軟組織的最大射程為10.4 mm，平均穿透深度為3.1 mm，適合內照射治療；其γ 射線的能量為155 KeV，適合顯像監測藥物體內分布，也可以同時進行全身顯像。Re-HEDP 是一種骨靶向治療放射性藥物，是金屬放射性核素Re 與骨靶向劑羥乙基二膦酸（HEDP）的復合物，屬于雙膦酸鹽類。Re-HEDP復合物在體外和體內顯示出穩定性。研究證實Re-HEDP具有高骨親和力和高骨損傷攝取。

2.188Re-HEDP 治療前列腺癌骨轉移的研究

Liepe 等人研究發現，27 例前列腺癌患者在接受Re-HEDP 3.3 GBq（90 mCi）治療后，Karnofsky性能量表從治療前的74%±7%增加到治療12 周后的85%±9%（= 0.001）。此外，有76%的患者疼痛緩解，20%的患者治療后無痛，疼痛評分在治療后第3 ～8 周從4.4%±1.8% 降 至2.7%±2.0%（= 0.009）。Lange等研究總結在56 例前列腺癌患者中，單次注射Re-HEDP 后，總體疼痛反應率為68.7%，平均疼痛評分量表（VAS）評分相關且顯著下降（＜0.05）。另外，血液學副作用輕微且短暫。

有研究發現，重復使用Re-HEDP 治療前列腺癌患者的療效要優于單次。Biersack 等發現，在64 例前列腺癌患者中，多次使用Re-HEDP 的前列腺癌患者其總生存期從4.50 個月顯著延長至15.66 個月（＜0.01），而約90%的患者使用Re-HEDP 治療后，骨痛得到了顯著的緩解。Palmedo 等人研究比較了64 例前列腺癌患者在使用標準單次劑量和兩次劑量給予3.3 GBqRe-HEDP 治療后的差異。結果發現前列腺腫瘤進展和生存中位時間從單次給藥的2.3 個月和7.0 個月顯著延長至兩次給藥后的7.0 個月和12.7 個月，用藥間隔分別為8 周（＜0.01），單次給藥Re-HEDP 后疼痛緩解率為60%，兩次給藥Re-HEDP 后疼痛緩解率為90%（＜0.01）。此外，重復給藥Re-HEDP 后前列腺特異性抗原（PSA）顯著降低，單次給藥Re-HEDP 后PSA無明顯變化。

在全身放射性核素治療中，骨髓抑制毒性，特別是血小板計數降低是主要的副作用。Liepe 等報道了使用Re-HEDP 治療后的中度短暫性骨髓抑制毒性，血小板計數從基線值286±75×10/L 降至最大值218±83×10/L，最低點為使用Re-HEDP 治療后第3 周，未發現局部或全身不耐受的證據，另有16%的患者在使用Re-HEDP 治療后14 d 內出現疼痛加劇的骨閃爍效應。Palmedo 等研究顯示，在三組前列腺癌患者接受Re-HEDP 治療后，2.6 GBq 劑量組的給藥后無明顯骨髓抑制不良反應，而3.3 GBq 劑量組中有1 例患者出現可逆的1 級和2 級血小板計數降低，4.4 GBq 劑量組分別有1 例和2 例患者出現3 級和4 級血小板計數降低（基線血小板計數＜100×10/L）。其中64%的患者疼痛緩解，平均持續時間為7.5 周。疼痛緩解率似乎隨著劑量的增加而增加，在4.4 GBq 劑量組中達到75%。

在聯合化療藥物治療前列腺癌的研究中，van Dodewaard de 等發現在12 例前列腺癌患者聯合卡巴他賽25 mg/m和Re-HEDP 40 MBq/kg治療前列腺癌患者，效果可行，患者耐受良好。Lam 等研究表明，12 例激素難治性前列腺癌患者接受Re-HEDP，劑量37 MBq/kg聯合卡培他濱2 500 mg/m治療后，安全有效，無毒性反應發生。在臨床中，應用Re-HEDP 治療腫瘤骨轉移患者，包括前列腺癌骨轉移患者的療效，見表1。

表1 臨床應用188Re-HEDP 治療腫瘤（及前列腺癌）骨轉移患者的療效匯總

3.討論

氯化鐳-223（Ra223）通過Ⅲ期臨床試驗ALSYMPCA證實氯化鐳-223（Ra223）可改善前列腺癌骨轉移患者的生活質量，提高生存率，并已獲批上市。作為同類的核素藥物，Re-HEDP 具有類似的作用，它對骨轉移病灶有靶向治療作用，通過高能的β 射線內照射骨轉移病灶，殺傷骨轉移腫瘤組織，抑制腫瘤細胞對骨的損傷。Re-HEDP 總體作用是可緩解前列腺癌骨轉移患者的骨痛，改善生活質量，并延長生存期，安全性好，副作用少且輕微。上海益泰醫藥科技有限公司的Re-HEDP Ⅱ期臨床試驗項目正在進行中，以驗證Re-HEDP 的療效。