原發性小陰莖的病因及治療現狀

唐 喜，張小娟

（賀州市人民醫院生殖醫學科 廣西 賀州 542800）

原發性小陰莖屬于男性生殖器畸形，可導致患者幼兒期排尿異常、青春期性發育遲緩以及成年后生育功能障礙。近年來，原發性小陰莖的發病率呈上升趨勢。來自母體的絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）作用于胚胎睪酮樣物質，早期陰莖外觀正常，后期自身分泌不足，陰莖生長則受到影響，這直接影響到患兒的身心健康，若不及時治療，可能造成難以挽回的后果。因此能否早期診斷、盡早施治是臨床治療該病的關鍵。目前，臨床在原發性小陰莖的治療上有手術治療和內分泌治療兩大類，通過手術延長、增粗陰莖的方式，改善陰莖外觀。但目前各類手術效果有限，且部分患兒不滿足手術條件及手術耐受性差，治療效果不甚滿意，不作為臨床首選方案，故需考慮其他科學有效的治療方案。內分泌治療通過外源性補給機體所缺乏激素，改善患兒陰莖外觀效果明顯，但也存在骨骼過早愈合、內分泌系統紊亂等不良反應，臨床應用效果尚存在爭議。本文對原發性小陰莖的治療現狀及內分泌功能研究進展進行綜述。

1.內分泌功能

小陰莖的病因復雜，涉及多種學科，分類較困難。陰莖的發育主要受睪酮（testosterone, T）的影響，T 由睪丸間質細胞產生，經5a-還原酶催化生成雙氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）作用于雄激素受體（androgen receptor, AR），發揮使陰莖生長的作用。妊娠15 周后，發育成熟的胎兒下丘腦產生促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone, GnRH），GnRH 作用于垂體，垂體釋放促性腺激素（gonadotropin, Gn），Gn和HCG 催發睪丸間質細胞產生T，并進一步轉化為DHT，刺激陰莖發育成熟。因此，下丘腦-垂體性腺軸、編碼5a-還原酶或雄激素受體的基因突變及雄激素合成和轉化的任意節點非正常運行，陰莖的生長發育均會出現異常。此外，環境內分泌破壞物如二惡英、有機氯殺蟲劑等亦可導致小陰莖。

2.基于內分泌功能變化的病理分類

目前國內外多從內分泌角度，以下丘腦-垂體性腺軸為參照對原發性小陰莖進行分類。

2.1 低促性腺激素型性腺功能減退

2.1.1 下丘腦結構異常 下丘腦GnRH 缺乏是導致促性腺激素型性腺功能低下的原因之一，包括先天性、獲得性GnRH 缺乏，先天性GnRH 缺乏的小陰莖患者缺乏GnRH 激素，GnRH 釋放波幅和頻率均下降，但患者腦解剖結構正常。獲得性GnRH 缺乏則是因下丘腦炎癥、腫瘤、損傷引起，顱骨發育未完全導致腦組織包裹異常，外露的腦組織往往伴隨下丘腦功能發育異常，不能產生足夠的GnRH，對患者生殖器官的刺激缺失，導致陰莖等生殖器發育減退，即小陰莖。另外，胼胝體發育不全亦是大腦發育缺失的一種，少數患者屬于孤立病損，僅造成少部分神經異常，多數患者腦組織缺損面積廣泛，存在下丘腦在內的多處神經異常，并合并顱面畸形、發育延遲以及肢端畸形等。

2.1.2 垂體結構異常 垂體GnRH 缺乏主要為先天性GnRH 缺乏，垂體腺部發育缺失，GnRH 分泌減少，是導致先天性垂體發育不全的主要原因。小陰莖患兒往往伴隨促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）的缺乏，若不及早治療，后期可出現腎上腺危象，危及患兒生命。臨床常通過CT 及MRI 的方法，檢測血清學指標、電解質及垂體激素水平對垂體異常患者進行診斷。此類患兒出生時即存在陰莖短小癥狀，但臨床較為少見，且可以治愈。相關研究表明，該病變與染色體、基因異常有關，還與促黃體生成素（luteinizing hormone, LH）缺乏有關，LH 缺乏可導致T分泌不足，進一步影響陰莖發育。由于促卵泡生成素（follicle stimulating hormone, FSH）未受影響，所以睪丸可正常發育，而且還可能有潛在的生精能力。

2.2 高促性腺激素型性腺功能減退

高促性腺激素型性腺功能減退癥指因睪丸本身發育不良或受到各種損傷，患兒的下丘腦、垂體未受影響，激素正常分泌，妊娠后期經睪丸分泌的T 和精子減少，則負反饋調節刺激垂體釋放Gn 增多，并伴有垂體FSH 和LH 水平升高。

2.3 激素分泌正常

除上述原因外，部分患兒下丘腦-垂體的反饋及負反饋軸各環節正常，但出現小陰莖癥狀。發生此種現象的原因有二，一為雄激素抵抗綜合征，患兒體內缺乏5a-還原酶或靶器官異常；二為T 合成減少。還有部分患兒青春期時陰莖增長恢復正常，病因尚不清楚，可能是胚胎后期Gn 刺激延遲、一過性T 分泌下降等原因所致。

3.原發性小陰莖的治療現狀

3.1 內分泌治療

內分泌治療是治療原發性小陰莖的方法之一。但藥物選擇、劑量、給藥方式等尚存在爭議，關于藥物的療效及相關不良反應亦未達成共識。目前，臨床常用藥物有T、DHT、HCG、LH 及GnRH 等，可單獨或聯合使用，有口服、肌肉注射、皮內注射、吸入（噴鼻）或局部應用等多種方式給藥。對原發性小陰莖患者的治療，包括患者當前發育及未來生育功能的恢復。以往多建議在12 ～13 歲達青春期后才開始治療，患兒在出生6 個月內使用促進Gn 分泌的藥物可促使早期Leydig 細胞的增殖和精原細胞的分化。因此，對患兒進行早期診斷、早期治療，對改善患者未來生育能力至關重要。

3.1.1 藥物選擇 ①雄激素：既往研究認為，越早對患兒實行藥物治療，效果越好。而Edelsztein 等研究表明，患兒早期接受雄激素類藥物，在增長陰莖的同時，還會造成AR 水平降低以及5a-還原酶活性丟失，導致患兒成年后陰莖異常短小，因此建議患兒在青春期前暫不給藥，青春期發育后再實施藥物治療。由于T 及DHT 為終末激素，對下丘腦-垂體-性腺軸、內分泌系統、骨骺發育等存在反饋抑制作用，過早使用T 等終末激素，會導致骨骼提前閉合，影響患兒全身發育。因此，應在患兒性腺基本發育完善后用藥，最大程度地發揮藥效，降低藥物不良反應發生率。②促性腺激素：針對低促性腺激素型性腺功能減退癥（hypogonadotropic hypogonadism, HPG），臨床常用藥物有Gn、HCG、LH 及GnRH 等，其中HCG 和GnRH 不僅可用來診斷小陰莖患兒，明確發病原因，還可用來對患兒進行治療。應用HCG后，若血清T 濃度升高，陰莖增長，則為HPG，可繼續應用HCG 治療；若用GnRH 治療，可先行GnRH 興奮試驗，若LH 不升高，則病變位于垂體，為原發性垂體功能低下，用LH 治療，如LH 升高，則病變位于下丘腦，為繼發性垂體功能低下，用GnRH 治療。LH 與GnRH 均可通過皮下注射或吸入的方式給藥，但2 種藥物價格均較高，臨床推廣應用受限。

3.1.2 藥物應用 除特發性小陰莖外，其他類型若不應用外源性激素，難以建立正常的青春期。HPG 可用HCG誘導青春期發育，HCG 的應用尚無統一方案。有研究指出，在青春期可用HCG 治療，1 500 ～5 000 IU/次，肌肉注射，每5 d 1 次，直至青春期發育完成為止。HCG與LH 作用類似，具有促進生殖器發育成熟的作用。吳瓊等認為，以脈沖給藥的方式給予患兒Gn-RH，或同時應用HCG 和人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin, HMG），可在恢復患兒成年后生育能力的同時，減少不良反應的發生。對高促性腺激素性腺機能低下癥、睪丸先天缺失、功能不足或因發育不全已摘除而未轉性別者，均須行雄激素制劑替代療法，通常12 歲左右開始給藥。伴有GH 缺乏者須待其身高充分生長后才能給予雄激素治療。

3.2 手術治療

患兒優先考慮藥物治療，若藥物治療無效，則考慮手術治療。根據小陰莖患者具體情況，手術可選擇Shiraki、Johnston、Devine 術式，術中切斷陰莖深、淺懸韌帶，脂肪或異體真皮補片填充，可有效延長陰莖。蔣明珠等學者認為，成年患者陰莖伸長狀態下＜7 cm才可選擇手術治療。目前，陰莖延長術術式主要有恥骨弓前陰葦海綿體延長法、陰莖殘端延伸法、陰莖殘端延伸法等。轉性別者行雙側睪丸切除、外陰整形術及雌激素替代治療。

綜上所述，原發性小陰莖病因復雜多樣，可根據臨床診斷結果及內分泌功能狀況，針對不同病變類型進行個體化分類治療，選擇合適的治療方案。早期對患兒診斷，為臨床施治提供充足的時間，便于治療方案的實施，可大大降低疾病的危害，減輕對患者生活的影響，對原發性小陰莖尤為重要。