不同劑量丙種球蛋白聯合阿司匹林對川崎病患兒的臨床療效觀察

曹永利

（十堰市鄖陽區婦幼保健院兒科，湖北 十堰 442500）

川崎病屬于全身性血管炎綜合征，該疾病可損傷患兒冠狀動脈，是誘發冠心病的潛在危險因素，如不及時進行有效治療，易發生心血管病變，嚴重時可危及患兒生命安全。川崎病發病期間機體多伴隨著嚴重的炎癥反應，阿司匹林作為臨床常用的解熱、鎮痛、抗炎類藥物，可有效降低川崎病患兒機體的炎癥因子水平；而丙種球蛋白屬免疫球蛋白制劑，具有調節細胞免疫紊亂、補充抗體等作用[1-2]。臨床試驗結果顯示，不同丙種球蛋白劑量濃度對川崎病抗炎作用效果不一，其中小劑量丙種球蛋白可阻斷患兒體內免疫球蛋白G（IgG）與特異性受體相結合，進而發揮抗炎活性；大劑量丙種球蛋白則是從調節特異性受體表達方面干預細胞因子，調控患兒細胞抗體的分泌，使患兒血液循環中丙種球蛋白到達峰值[3-4]。因此，本研究主要觀察了不同劑量丙種球蛋白聯合阿司匹林對川崎病患兒臨床療效與免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將十堰市鄖陽區婦幼保健院2020 年1 月至2021 年1 月收治的川崎病患兒66 例分為對照組和研究組，各33 例。對照組中男患兒22 例，女患兒11 例；年齡1～6 歲，平均（4.02±1.07）歲；病程2～8 d，平均（5.97±1.42） d；臨床癥狀：心電圖異常10 例，輕度貧血7 例，丙氨酸氨基轉移酶升高8 例，血沉（ESR）增快6 例，合并多種臨床癥狀2 例。研究組中男患兒23 例，女患兒10 例；年齡2～7 歲，平均（4.26±1.17）歲；病程3～9 d，平均（6.12±1.73） d；臨床癥狀：心電圖異常7 例，輕度貧血8 例，丙氨酸氨基轉移酶升高7 例，ESR 增快8例，合并多種臨床癥狀3 例。比較兩組患兒一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可實施對比研究。納入標準：符合《川崎病診斷指南》[5]中的診斷標準，且經臨床檢查確診者；持續發熱＞2 d 者；眼球結膜充血，但未發現滲出物者；口唇發生充血皸裂現象，口腔黏膜充血者；皮膚表面出現多形性皮疹者；可見手足硬性水腫，指趾端可見紅斑者；靜脈淋巴結直徑超過15 mm，有痛感，未發現化膿現象者等。排除標準：對本研究所用藥物有過敏反應者；合并猩紅熱、風濕性疾病等影響體溫者；存在冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤者；肝、腎等臟器功能不全者等。所有患兒法定監護人均簽署知情同意書，且本研究經十堰市鄖陽區婦幼保健院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予對照組患兒靜注人免疫球蛋白（pH4）（華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字S10970032，規格：2.5 g/瓶）靜脈注射治療，劑量為1 g/kg 體質量，1 次/d，連用1～2 d（若患兒未退熱用2 d）后停藥；聯合給予阿司匹林緩釋片（哈爾濱格拉雷藥業有限公司，國藥準字H10970098，規格：50 mg/片）口服治療，50 mg/（kg·d），分3 次服用，患兒退熱3 d 后可逐步減量，2 周后劑量減少至5 mg/kg 體質量，1 次/d，阿司匹林連續用藥8 周，如有冠狀動脈損害時，延長用藥時間，直至冠狀動脈恢復正常。給予研究組患兒阿司匹林聯合大劑量靜注人免疫球蛋白（pH4）治療，靜注人免疫球蛋白（pH4）劑量為2 g/kg 體質量，用藥1 d 后停藥，阿司匹林治療方式同對照組。兩組患兒均于治療8 周后進行療效評估。

1.3 觀察指標 ①依據《小兒內科臨床路徑》[6]中的相關診斷標準對兩組患兒治療效果進行評估，顯效：冠狀動脈無擴張現象，血清學指標恢復正常，臨床癥狀體征5 d 內消退；有效：冠狀動脈無擴張現象，血清學指標有所改善，臨床癥狀體征8 d 內消退；無效：影像學檢查冠狀動脈有擴張現象，甚至出現動脈瘤，血清學指標無明顯改善，12 d 內臨床癥狀體征無明顯緩解?？傆行?顯效率+有效率。②記錄兩組患兒的退熱時間、手足腫脹消退時間、黏膜充血消退時間、頸淋巴腫大消散時間及皮疹平均消退時間，并進行比較。③分別采集兩組患兒治療前后空腹外周靜脈血4 mL，以流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④血液采集方式同③，其中一部分血樣經抗凝處理后，采用血細胞分析儀檢測血小板計數（PLT）；經全自動快速血沉分析儀檢測紅細胞沉降率（ESR）；另一部分血樣經離心（3 000 r/min，10 min）取血清，采用酶聯免疫法測定血清C- 反應蛋白（CRP）水平。⑤比較兩組患兒治療期間的頭痛、惡心、肝功能異常、腹瀉等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0 統計軟件分析數據，計數資料（臨床療效、不良反應發生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（臨床癥狀消退時間、免疫功能、實驗室指標）經K-S 法檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 與對照組比，研究組患兒的臨床總有效率顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較 治療后，研究組患兒的各項臨床癥狀消退時間均顯著短于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較( ±s , d)

表2 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較( ±s , d)

組別 例數 退熱時間 手足腫脹消退時間 黏膜充血消退時間 頸淋巴腫大消散時間 皮疹平均消退時間對照組 33 2.81±0.87 3.15±1.03 3.08±1.21 3.17±1.14 4.57±1.21研究組 33 1.23±0.38 1.63±0.37 1.42±0.37 1.79±0.65 3.01±0.66 t 值 9.560 7.978 7.536 6.041 6.502 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒免疫功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患兒CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均顯著降低，且研究組顯著低于對照組；CD8+百分比均顯著升高，且研究組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標比較( ±s)

表3 兩組患兒免疫功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 43.83±7.26 40.29±5.24* 31.15±5.29 33.95±3.91* 1.39±0.20 1.18±0.18*研究組 33 44.29±7.93 37.72±5.19* 31.29±5.37 35.65±2.58* 1.42±0.17 1.06±0.17*t 值 0.246 2.002 0.107 2.085 0.657 2.784 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒實驗室指標比較 與治療前比，治療后兩組患兒PLT、ESR、CRP 水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒實驗室指標比較( ±s)

表4 兩組患兒實驗室指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PLT：血小板計數；ESR：紅細胞沉降率；CRP：C- 反應蛋白。

組別 例數 PLT(×109/L) ESR(mm/h) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 485.30±107.26 351.06±63.42* 57.94±10.20 26.38±8.47* 88.14±21.22 65.51±18.91*研究組 33 485.11±107.46 304.28±63.59* 55.35±10.13 17.69±6.36* 87.49±21.37 49.75±18.58*t 值 0.007 2.992 1.035 4.713 0.124 3.415 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患兒不良反應發生率比較 治療期間，對照組患兒出現頭痛2 例，惡心1 例，肝功能異常1 例；研究組患兒未發生頭痛，出現惡心3 例，肝功能異常2 例。研究組患兒的不良反應總發生率為15.15%（5/33），高于對照組的12.12%（4/33），但經比較，差異無統計學意義（χ2= 0.000，P＞0.05）。

3 討論

川崎病是一種變態反應性小血管炎癥，以冠狀動脈病變為主，臨床主要表現為皮膚黏膜破損、發熱、手足腫脹、皮疹及淋巴結腫大等，并伴隨著ESR 增快、PLT 與CRP 升高，嚴重者甚至發生心血管損傷。臨床多認為，川崎病的病理機制與免疫功能異常有關，導致血管壁與血管內皮細胞受到損傷，從而引起小血管發生炎癥。目前臨床治療川崎病以阿司匹林與丙種球蛋白為主，阿司匹林可抑制血小板的聚集過程，阻斷血小板環氧酶生成，抑制血栓素A2產生，進而有效阻礙血栓形成，減緩血沉速度，降低心血管損傷的發生概率抑制機體炎癥反應[7-8]。

丙種球蛋白通過靜脈注射的方式將抗體輸注給患兒，是一種被動免疫療法，抗體與患兒體內特異性抗原相結合后，減輕了毒性反應，對預防細菌感染有著直接作用，但小劑量丙種球蛋白的抗炎能力有限[9]；大劑量丙種球蛋白產生的高濃度特異性抗體可與微生物病毒相互作用發生中和反應，并通過阻礙細胞毒素分泌在最大程度上抑制炎癥反應[10-11]。臨床研究表明，川崎病患兒存在免疫系統過度激活現象，T 淋巴細胞亞群呈亢進狀態，CD4+T 淋巴細胞的過度活化導致分泌大量細胞因子，如炎癥介質，進而引起急性發熱反應，這也是川崎病發病機制之一[12]。本研究中，治療后研究組患兒的臨床療效與CD8+百分比均顯著高于對照組，CD4+百分比與CD4+/CD8+比值顯著低于對照組，治療后研究組患兒的各項臨床癥狀消失時間均顯著短于對照組，提示兩組患兒治療前存在免疫系統過度激活及T 淋巴細胞亢進，臨床表現為CD4+/CD8+比值升高，而經過不同劑量丙種球蛋白治療后可見，大劑量丙種球蛋白可更有效地提升川崎病患兒的治療效果，促進機體恢復。分析其原因在于，大劑量丙種球蛋白可更有效調節免疫因子和細胞因子，降低毒素對組織細胞造成的損傷，阻斷細菌侵害，增加血液中吞噬細胞的含量，達到調節免疫功能的目的，進而改善患者臨床癥狀，促進疾病轉歸[13-14]。

臨床多數學者認為，各種病因感染后導致的機體炎癥因子水平升高與血管內皮變化是川崎病發病的主要原因[9]。由于丙種球蛋白藥物劑量的增加，其對機體血小板聚集、釋放及黏附的阻礙作用也隨之增強，可強效防止血栓形成，降低PLT 水平，減緩ESR 速度[15-16]；同時大劑量丙種球蛋白可促使可溶性循環免疫復合物發生轉變，對變態反應發生具有重要抑制作用，有效降低了炎癥因子水平，與阿司匹林聯合使用，具有更好的抗感染、消炎鎮痛，以及抗血小板凝聚等作用[17-18]。本研究結果顯示，治療后研究組患兒的血清PLT、ESR、CRP 水平均顯著低于對照組；而兩組治療期間的不良反應經比較，差異無統計學意義，提示高劑量丙種球蛋白可降低患兒ESR，抑制炎癥反應，且未見嚴重性不良應。丙種免疫球蛋白中的免疫活性物質以IgG 為主，其通過從人血漿中提取，藥物安全性較高，因此，當藥物劑量合理增強時，藥物治療效果得以提升，且并未增加不良反應，可知大劑量丙種免疫球蛋白可在保證安全的前提下提升治療效果，臨床應用價值顯著[19-20]。

綜上，大劑量丙種球蛋白聯合阿司匹林可提升川崎病患兒的臨床治療效果，加速臨床癥狀的恢復，調節免疫功能，降低ESR，抑制炎癥反應，且未見嚴重性不良反應，值得臨床推廣與應用。