細菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入對支氣管哮喘患者臨床療效的影響

趙艷楠，趙 琦

（黑龍江省森工總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150080）

支氣管哮喘由慢性氣道炎癥所引發(fā)，是一種以喘息、胸悶、咳嗽等為主要臨床癥狀的疾病，對患者的日常生活造成不良影響。隨著病程的延長，哮喘發(fā)作頻繁會增加肺氣腫的發(fā)生風險，因此需要早期采取有效的治療。支氣管哮喘的發(fā)生主要由支氣管痙攣引起呼吸道狹窄所致，造成患者呼氣性呼吸困難，故而臨床治療應以支氣管擴張劑與激素類藥物為主。異丙托溴銨屬常見的支氣管擴張劑，可有效松弛支氣管平滑肌，在短時間內(nèi)改善患者的呼吸道癥狀，但單純采用該藥物治療對患者病情恢復效果不明顯，療效欠佳[1]。有研究認為，支氣管哮喘與免疫機制紊亂也有著一定的關(guān)系，可通過改善患者的免疫功能來促進疾病恢復，細菌溶解產(chǎn)物是由8 種呼吸道感染細菌分離、培養(yǎng)、裂解、提純所制的糖蛋白劑型藥物，其具有預防感染、免疫調(diào)節(jié)的作用，通過刺激免疫系統(tǒng)的非特異性免疫功能而增強機體對呼吸道感染的抵抗力，可作為臨床治療該疾病的輔助用藥[2]。故而，本研究主要分析細菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入對支氣管哮喘的臨床應用效果，同時探討患者治療前后第1 秒用力呼氣容積（FEV1）與呼氣流量峰值（PEF）水平的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將黑龍江省森工總醫(yī)院2019 年8 月至2021 年8 月收治的60 例支氣管哮喘患者按隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，各30 例。對照組中男、女患者分別為15、15 例；年齡23～52 歲，平均（34.85±5.16）歲；病程3～7 年，平均（5.54±0.55）年。研究組中男、女患者分別為17、13 例；年齡26～55 歲，平均（35.68±5.05）歲；病程4～6 年，平均（5.45±0.48）年。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《支氣管哮喘基層診療指南（2018 年）》[3]的診斷標準，且經(jīng)臨床檢查確診者；呼吸困難、氣急、咳嗽等反復發(fā)作者；治療依從性良好，可準確配合實驗室相關(guān)檢查者等。排除標準：入組前3 d 內(nèi)接受過其他激素類藥物治療者；合并肺部器質(zhì)性功能障礙者；合并原發(fā)心、肝、腎功能不全者等。所有患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者均采取（抗感染、止咳、平喘、化痰）等常規(guī)治療。對照組患者在上述基礎上聯(lián)合吸入用異丙托溴銨溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，注冊證號H20150158，規(guī)格：2 mL∶0.25 mg）霧化吸入治療，隨氧氣霧化吸入，2 mL/次，2 次/d。研究組患者在對照組的基礎上聯(lián)合細菌溶解產(chǎn)物膠囊（OM Pharma SA，注冊證號SJ20150041，規(guī)格：3.5 mg/粒）口服治療，3.5 mg/次，1 次/d，連用10 d 后停藥20 d，以30 d為1 個治療周期，兩組患者均連續(xù)治療3 個周期。

1.3 觀察指標 ①參照《中國支氣管哮喘防治指南（基層版）》[4]中的治療標準進行評估，顯效：患者咳嗽、胸悶等癥狀基本消失，肺部聽診肺鳴音消失，F(xiàn)EV1增加25%～35%；有效：患者癥狀有所緩解，肺部聽診肺鳴音減輕，F(xiàn)EV1增加15%～24%；無效：癥狀無改善或進行性加重，肺部聽診肺鳴音無改善，F(xiàn)EV1增加＜15%。總有效率=顯效率+有效率。②采用肺功能檢測儀分別測定兩組患者治療前后FEV1與PEF 水平。③分別采集兩組患者治療前后外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min 后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清嗜酸性細胞陽離子蛋白（ECP）水平；另外采集兩組患者治療前后鼻腔分泌物，進行涂片觀察嗜酸性粒細胞（EOS）在鼻腔分泌物白細胞中的占比情況。④血液采集、血清制備及檢測方式同ECP，分別檢測血清干擾素 -γ（IFN-γ）與白細胞介素 -4（IL-4）水平。⑤統(tǒng)計兩組患者治療期間嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料（臨床療效、不良反應）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；經(jīng)K-S 法檢驗證實符合正態(tài)分布的計量資料（肺功能指標、生化指標、炎癥因子）以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組比，研究組患者治療后臨床總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肺功能指標比較 治療后兩組患者FEV1、PEF 水平均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能指標比較( ±s)

表2 兩組患者肺功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1：第1 秒用力呼氣容積；PEF：呼氣流量峰值。

組別 例數(shù) FEV1(L) PEF(L/s)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 1.65±0.32 2.02±0.21* 3.89±0.73 5.02±0.28*研究組 30 1.68±0.36 2.36±0.24* 3.85±0.78 6.01±0.32*t 值 0.341 5.840 0.205 12.753 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者生化指標比較 治療后兩組患者血清ECP、鼻腔分泌物EOS 水平均較治療前顯著降低，研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生化指標比較( ±s)

表3 兩組患者生化指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ECP：嗜酸性細胞陽離子蛋白；EOS：嗜酸性粒細胞。

組別 例數(shù) ECP(ng/L) EOS(%)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 28.54±6.40 16.54±4.51* 7.22±2.19 4.86±1.18*研究組 30 28.12±6.58 10.54±3.19* 7.25±2.21 3.76±1.15*t 值 0.251 5.949 0.053 3.657 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組患者血清IFN-γ 水平均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對照組；血清IL-4 水平均較治療前顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s , ng/L)

表4 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s , ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。IFN-γ：干擾素 -γ；IL-4：白細胞介素 -4。

組別 例數(shù)IFN-γ IL-4治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 35.24±5.68 53.36±6.26* 36.12±5.15 25.65±3.68*研究組 30 35.15±5.28 61.21±8.15* 36.25±5.22 18.20±3.69*t 值 0.064 4.184 0.097 7.830 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 研究組患者治療期間發(fā)生嘔吐、乏力各1 例，未發(fā)生腹瀉與皮疹，共發(fā)生2例不良反應；對照組患者發(fā)生嘔吐、腹瀉、皮疹各1 例，乏力2 例，共發(fā)生5 例不良反應。研究組患者的不良反應總發(fā)生率為6.67%（2/30），顯著低于對照組的16.67%（5/30），但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.647，P＞0.05）。

3 討論

既往研究認為支氣管哮喘的病因比較多樣，如家族遺傳、室內(nèi)塵螨、蟲類、花粉等都可能誘發(fā)哮喘發(fā)作；此外，當機體免疫力低下時，病原體極易侵入呼吸道黏膜，引發(fā)炎癥反應，加重病情進展[5]。異丙托溴銨屬抗膽堿藥物，通過松弛支氣管平滑肌來控制氣管內(nèi)黏液腺體的分泌，并可改善纖毛運動，進而有效提升患者的通氣功能，但該藥物僅可暫時緩解患者的支氣管痙攣癥狀，對原發(fā)病的治療無較大幫助，無法徹底清除病灶，因此臨床需聯(lián)合其他根治性藥物一同治療，以提升臨床治療效果[6]。

細胞溶解產(chǎn)物膠囊是由多種呼吸道感染細菌滅活后提取的抗原成分，包括流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、卡塔耐瑟菌、草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、臭鼻克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌，將該藥物用于預防呼吸道反復感染或支氣管哮喘等疾病的治療中，可有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，增強呼吸道免疫力，從而治療或預防相關(guān)疾病[7]。支氣管哮喘患者多伴有阻塞性通氣功能障礙，導致肺功能受損，F(xiàn)EV1、PEF 作為臨床評估肺功能與呼吸通氣情況的常用指標，對該疾病的治療評估起到了輔助作用，當肺功能受損時，F(xiàn)EV1與PEF 隨之降低[8]。另外，當患者反復咳嗽、咳痰時，支氣管內(nèi)上皮細胞發(fā)生了損傷，引起血清EOS 水平升高，發(fā)生氣道重塑，而ECP 是促進EOS 合成、釋放的毒性蛋白顆粒，可反映EOS 的激活程度，該兩項指標均是哮喘發(fā)病的重要細胞因子，在該疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中呈高表達[9]。細胞溶解產(chǎn)物膠囊中的8 種細菌凍干溶解物能夠有效刺激單核細胞與巨噬細胞的活性，促進T 淋巴細胞成熟，增強機體對呼吸道感染的抵抗力，同時可改善呼吸功能；并且該藥物的抗原作用降低了氣道上皮細胞與T 細胞的黏附，最終降低上皮細胞的損傷程度[10-11]。本研究中，研究組患者治療后臨床療效與肺功能指標水平均較對照組顯著升高，血清ECP、鼻腔分泌物EOS 水平均顯著降低，提示細菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療對支氣管哮喘患者的治療效果顯著，并有利于肺功能的改善。

血清IFN-γ 與IL-4 主要由輔助性細胞1（Th1）與輔助性細胞2（Th2）所分泌，當支氣管哮喘發(fā)作時，Th1 與Th2細胞亞群發(fā)生紊亂，而血清IFN-γ與IL-4是互相可產(chǎn)生拮抗作用的細胞因子，在疾病進展中可因機體免疫功能低下與Th1、Th2 分泌紊亂而發(fā)生異常，最終加劇炎癥反應[12]。細菌溶解產(chǎn)物可通過免疫刺激作用促進機體內(nèi)免疫球蛋白的分泌，激活體液免疫應答，對Th1 與Th2 細胞亞群紊亂具有調(diào)節(jié)作用，進而增強細胞免疫防御功能，減少氣道感染的發(fā)生，減輕炎癥反應程度[13]。本研究中，研究組患者治療后血清IFN-γ 水平較對照組顯著升高，血清IL-4 水平顯著降低，提示細菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療可提升支氣管哮喘患者的免疫能力，減輕炎癥反應，對加速疾病轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床治療價值。另外，兩組患者的不良反應總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義，這說明細菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘的安全性較高，停藥后嘔吐、乏力等不良反應可自行緩解。

綜上，細菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨用于支氣管哮喘，對患者的治療效果顯著，可有效改善肺功能，緩解過敏反應，并降低氣道炎癥反應，增強免疫功能，且安全性良好，建議臨床推廣與應用，但本研究樣本量相對較小，仍需進行大規(guī)模的多中心臨床研究來證實本研究結(jié)果，進一步明確細菌溶解產(chǎn)物膠囊治療支氣管哮喘的效果。