貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療表皮生長因子受體突變型肺腺癌腦轉移的療效分析

張紅煥

（晉中市第一人民醫院腫瘤內科，山西 晉中 030600）

肺癌是肺部腺體或支氣管黏膜發生的惡性腫瘤，肺腺癌屬于其中的一種病理類型，且表皮生長因子受體（EGFR）基因突變在肺腺癌患者中比較常見，EGFR 是一種跨膜受體，當胞外與相應配體結合后可激活下游通路，減少癌細胞自噬，增加促進癌細胞生長的因子分泌，突變后的EGFR 即使沒有發生胞外配體與受體結合，也可以自我激活，使得信號正常向下游傳導，促進癌細胞的增殖、轉移。肺腺癌患者易發生腦轉移，肺腺癌若出現腦轉移，通常預后十分差，即使采用常規放療、化療、手術等積極的治療方法，也難以明顯延長肺癌腦轉移患者的生存時間。因此探索肺癌腦轉移新的治療方法十分重要。EGFR- 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是靶向治療藥物，常用于治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉移患者，已取得一定的治療效果。奧希替尼是第三代EGFR-TKI，血腦屏障滲透率高，可有效延長EGFR 突變型肺腺癌腦轉移患者的生存期，但長期使用仍會導致耐藥性的發生[1]。貝伐珠單抗是一種人源化的抗血管內皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，能夠通過抑制新生血管的形成而抑制腫瘤生長，在EGFR 突變型非小細胞肺癌的治療中具有較好的療效[2]。基于此，本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉移患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月至2019 年12 月晉中市第一人民醫院收治的40 例EGFR 突變型肺腺癌腦轉移患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，各20 例。對照組患者中男性15 例，女性5 例；年齡46～70 歲，平均（64.18±3.59）歲；美國東部腫瘤協作組（ECOG）[3]評分：0 分4 例，1 分11 例，2 分5 例；有吸煙史10 例，無吸煙史10 例；腦轉移部位：腦實質17 例，腦膜3 例；腦轉移病灶數目：＜5 個10 例，5～10 個6 例，＞10 個4 例；有腦轉移癥狀7 例，無腦轉移癥狀13 例；發生腦外轉移11 例，無腦外轉移9 例。研究組患者中男性12 例，女性8 例；年齡48～72 歲，平均（64.53±3.27）歲；ECOG 評分：0 分3 例，1 分12 例，2 分5 例；有吸煙史12 例，無吸煙史8 例；腦轉移部位：腦實質18 例，腦膜2 例；腦轉移病灶數目：＜5 個7 例，5～10 個7 例，＞10 個6 例；有腦轉移癥狀9 例，無腦轉移癥狀11 例；發生腦外轉移14 例，無腦外轉移6 例。兩組患者一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：符合《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》[4]中關于肺腺癌的診斷標準者；經過細胞學、病理學檢查確診為肺腺癌，經MRI 和（或） CT 檢查明確存在腦轉移瘤且至少有1 個可測量病灶，經基因檢查確診為EGFR 基因突變者等。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；肝、腎功能嚴重不全者；對本研究藥物過敏者等。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受甲磺酸奧希替尼片（AstraZeneca AB，注冊證號HJ20170167，規格：80 mg/片）進行治療，口服，80 mg/次，1 次/d，每天連續服用。研究組患者接受奧希替尼與貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊證號S20170035，規格：100 mg/瓶）聯合治療，奧希替尼用法與用量同對照組；化療的第1 天靜脈滴注貝伐珠單抗，劑量為7.5 mg/kg 體質量，1 次/21 d。21 d 為1 個療程，若患者出現病情進展或不可耐受的不良反應時應立即停藥。兩組患者均治療3 個療程后評價近期療效，隨訪2 年，并觀察無進展生存時間（PFS）。

1.3 觀察指標 ①對比兩組患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。治療前后對患者進行顱腦CT 檢查，根據實體瘤治療效果的評價標準[5]進行顱內病灶治療療效評價：經過治療，所有病灶全部消失，至少維持4 周為完全緩解（CR）；經過治療，腫瘤病灶最大徑之和減少≥ 30%，至少維持4 周為部分緩解（PR）；治療后，腫瘤病灶最大徑之和減少 ＜ 30%或增加 ＜ 20%，則為疾病穩定（SD）；治療后，患者病灶最大徑之和增加≥ 20%或出現新病灶則為疾病進展（PD），ORR 率=（CR+PR）例數/總例數×100%，DCR 率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②對比兩組患者PFS。PFS 指開始治療時至顱內疾病進展或患者死亡的時間。③血清學指標。采集兩組患者治療前、治療3 個療程后空腹靜脈血4 mL，經過3 000 r/min 的轉速離心10 min 后，采用電化學發光法檢測血清細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清促血管生成素2（Ang-2）、VEGF 水平。④不良反應。比較兩組患者治療期間皮疹、腹瀉、頭暈頭痛、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料數據均經S-W 法檢驗證實服從正態分布，以(±s)表示，兩組間比較采用獨立t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者ORR 和DCR 比較 治療3 個療程后，研究組患者的ORR 顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者DCR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者ORR 和DCR 比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者PFS 比較 對照組患者的PFS 在6～15 個月，平均PFS 為（10.08±1.24）個月；研究組患者的PFS在7～17 個月，平均PFS 為（12.75±1.62）個月，兩組比較，研究組患者的PFS 顯著長于對照組，差異有統計學意義（t= 5.853，P＜0.05）。

2.3 兩組患者血清學指標比較 與治療前比，治療3 個療程后兩組患者血清CYFRA21-1、NSE、VEGF、Ang-2 水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學指標比較( ±s)

表2 兩組患者血清學指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CYFRA21-1：細胞角蛋白19 片段；NSE：神經元特異性烯醇化酶；VEGF：血管內皮生長因子；Ang-2：促血管生成素2。

組別 例數 CYFRA21-1(μg/L) NSE(μg/L) VEGF(pg/mL) Ang-2(pg/mL)治療前 治療3 個療程后 治療前 治療3 個療程后 治療前 治療3 個療程后 治療前 治療3 個療程后對照組 20 10.33±2.41 6.45±1.13* 52.28±7.69 26.61±4.01* 501.79±55.37 391.27±35.45* 620.58±76.28 360.34±40.97*研究組 20 10.86±2.58 4.49±1.08* 52.97±8.43 21.46±3.66* 502.95±56.82 362.49±33.64* 622.39±77.81 294.57±37.24*t 值 0.671 5.608 0.270 4.242 0.065 2.634 0.074 5.313 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、頭暈頭痛等不良反應的發生率經比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

肺腺癌是非小細胞肺癌最主要的病理亞型，其侵襲性高，早期易出現血行轉移，腦部轉移是肺腺癌患者常見的轉移部位之一，對患者的生存時間和生存質量影響較大。對于腦轉移灶而言，受血腦屏障的影響，傳統的全身化療藥物因大分子、親水性物質很難進入顱內，對腦轉移病灶難以獲得理想的療效，針對性的顱腦放療雖然可以在一定程度上控制病情進程，但難以轉化為生存獲益。而EGFR-TKI 作為小分子靶向藥物能通過血腦屏障、進入顱內殺滅腦轉移瘤，但接受EGFR-TKI 第一代藥物與第二代藥物治療的肺腺癌患者在治療后產生的耐藥性較高[6]。奧希替尼是第三代的EGFR-TKI 藥物，通過不飽和的丙烯酰胺基結合EGFR 的C797 殘基共價，從而對EGFR 與信號底物細胞外調節蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶B（AKT）的磷酸化產生抑制作用，同時其對血腦屏障具有較高的滲透率，在臨床EGFR 突變型肺腺癌腦轉移一線治療效果與二線治療效果均比較滿意，給肺癌晚期患者帶來了新希望。但是奧希替尼口服吸收緩慢，且長期使用仍會導致耐藥性的發生，一旦發生耐藥，治療難度大大增加，目前對于耐藥患者尚未有針對性的治療藥物[7-8]。

貝伐珠單抗是人源化抗VEGF 的一種單克隆抗體，可抑制并減弱VEGF 和表面受體發生結合，從而抑制瘤灶區域的血管內皮細胞自身的有絲分裂，并有效干擾瘤灶區域血管的形成，最終破壞部分機體內的現存血管，致使癌組織發生缺血和缺氧，從而達到抗腫瘤效果，提高患者的生存率[9]。本研究結果顯示，治療3 個療程后，研究組患者ORR 顯著高于對照組，PFS 顯著長于對照組，而兩組患者皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、頭暈頭痛等不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義，表明貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉移患者可延長患者生存期，且不增加不良反應的發生。

VEGF 是血管生成的一種重要因子，可激活VEGF 受體（VEGFR）和下游信號級聯分子促進腫瘤新生血管生成，其過度表達與腫瘤的復發、轉移等密切相關。CYFRA21-1是角蛋白19 片段的標志物，腫瘤細胞中活化的蛋白酶所產生的角蛋白絲可使CYFRA21-1 水平升高，對于肺癌的診斷具有較高的敏感度和特異性；Ang-2 是新發現的一種與腫瘤血管生成相關的細胞因子，其與內皮細胞特異的絡氨酸激酶受體特異性結合，可促進血管的生長；NSE 存在于神經元和神經內分泌細胞中，其可以反映神經系統損傷的程度和范圍，當腫瘤腦轉移引起腦組織損傷時，其水平升高[10-11]。本研究中，治療3 個療程后研究組患者血清CYFRA21-1、NSE、VEGF、Ang-2 水平均顯著低于對照組，表明貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉移能夠抑制腫瘤的生長和轉移。分析其原因為，貝伐珠單抗在聯合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉移患者時可改變微環境，降低VEGF 的水平并抑制VEGRF-2的表達，抑制腫瘤組織的代謝，加速腫瘤細胞凋亡，從而改善腫瘤血管結構，延緩腫瘤的生長速度，減少腫瘤血管形成，有效發揮抗腫瘤的作用，降低腫瘤相關因子水平[12-13]。

綜上，貝伐珠單抗聯合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉移能夠抑制腫瘤的生長和轉移，提高臨床治療效果和患者的生存期，且不增加不良反應的發生，安全性較好。但本次研究所選取的樣本數量比較少，所得數據結果存在一定的偏差性，可能影響結論的準確性，未來還需擴大樣本量進行研究，為臨床治療提供更加可靠的參考依據。