肺泡一氧化氮在咳嗽變異性哮喘診治中的意義*

劉鴻宇，盧明海，周峻林

(上海市東方醫院吉安醫院呼吸內科，江西 吉安 343000)

咳嗽變異性哮喘(CVA)是頑固性慢性咳嗽最為常見的原因之一。隨著人們生活水平的逐漸提升、環境污染的加重，慢性咳嗽癥狀患者不斷升高。因CVA患者缺乏典型哮喘的喘鳴、氣短及胸悶等臨床表現，且其發病率、發病年齡不定性等特點，容易漏診或誤診，進而延誤治療時機[1]。因此早期診斷、治療及預防并發癥具有重要作用。目前臨床主要以支氣管舒張試驗或激發試驗作為輔助診斷項目，但支氣管激發試驗不能直接反映氣道炎癥水平，且可能誘發氣道痙攣；支氣管舒張試驗對CVA等特殊哮喘的評估敏感性欠佳，故其在臨床上使用受到一定限制[2]。肺功能測定在支氣管哮喘的臨床診斷中也經常被應用，但其并不能反映氣道的炎癥水平。

一氧化氮作為一種小分子氣體，脂溶性高、無色，為呼出氣中的一種標志物，可以反映氣道氧化應激變化及炎癥狀況。研究表明，呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣道炎癥、氣道高反應性顯著相關，是重要氣道炎性反應的標志物，能夠反映氣道炎癥水平[3]，因其檢測技術簡便、快捷、操作簡單、可重復性等優點[4-5]，故臨床醫務工作者逐漸將FeNO測定用在早期診斷 CVA 及臨床治療效果評估上。

CaNO已被大家公認為一種氣道炎癥分子標志物，其參與肺部病理生理過程，人體內的一氧化氮產生有賴于一氧化氮合酶，部分一氧化氮合酶可參與人體生理狀態下NO的調節，當肺泡存在炎性病變時，肺泡Ⅱ型上皮細胞、肺泡巨噬細胞受到各種炎性因子刺激，一氧化氮合酶表達增強，一氧化氮含量增高，導致肺內一氧化氮含量增加[6-7]，CaNO檢測可作為哮喘發展趨勢與炎癥位置的非侵入性指標。

基于此，本研究選取本院呼吸內科門診CVA患者為對象，統計CVA患者治療前后CaNO變化，分析CaNO在CVA診治中的價值及意義，將CaNO推廣用于CVA患者的診治，便于CVA患者診治及隨訪，避免延誤患者的治療時機，減少患者醫療支出。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年6月至2022年6月呼吸內科門診CVA患者80例為研究對象，其中男44例，女36例。納入標準：所有患者均依據2019年《全球哮喘防治倡議哮喘指南》及2015版中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》標準,且新型冠狀病毒核酸檢測結果為陰性。在測試前應排除飲食、飲酒、吸煙、運動、藥物等影響因素。診斷標準：首次篩檢以臨床癥狀和FeNO測定水平為依據，即CVA的FeNO診斷最佳閾值為35 ppb，當慢性咳嗽患者FeNO>35 ppb時，可初步判斷為CVA；而FeNO≤35 ppb時，則初步判斷為非CVA[5]，均行2次檢測，同時記錄CaNO值(正常參考值為 0.1～4.0 ppb)[8]。

1.2方法 所有患者在排除其他病因診斷為CVA后，均給予吸入性糖皮質激素(ICS)治療4周，對所有患者密切隨訪復診，觀察治療效果，并做好治療前后咳嗽癥狀評分、肺功能、FeNO及CaNO資料收集及數據統計。所有檢查均由上海市東方醫院吉安醫院呼吸內科肺功能室專員嚴格按要求進行，保證檢查的準確性與嚴謹性。

1.2.1FeNO、CaNO的檢測 受試者取坐位，平靜呼吸。操作者向患者講解呼氣要求，注意各接口緊密相連，防止漏氣。在靜息狀態下，患者手持吸氣過濾器，口含緊濾嘴，口部吸氣2～3 s，立即以50 mL/s±10%恒定流速緩慢呼氣。當呼氣流速低于或超過50 mL/s±10%時，引導受試者調整呼氣力度。如呼氣期間出現漏氣、換氣、憋氣或噴出口水等情況，應立即終止測試，待患者恢復靜息狀態后，重復上述檢查步驟。完成檢測后儀器自動分析、生成測試報告，記錄相關檢測數據。

1.2.2支氣管舒張試驗檢測 使用Care Fusion Gemary 234 GmbH leibnizstrasse 7 D-97204 Hoechberg 型肺功能測試儀(德國Care Fusion公司)，所有患者均在測定第1秒用力呼氣容積(FEV1)后吸入沙丁胺醇400 μg，15 min后重復測定FEV1，以吸藥后 FEV1改善12%且絕對值提高大于200 mL為支氣管舒張試驗陽性。

1.2.3肺功能檢測 因肺功能檢測時可瞬間降低FeNO值，故將FeNO及CaNO檢測安排在肺功能檢測前，避免相關因素影響數據結果。

2 結 果

通過對比80例CAV患者吸入ICS前、后數據發現，患者在吸入ICS治療4周后日間、夜間咳嗽癥狀評分均明顯改善，FeNO、CaNO值均降至正常范圍內。經過配對t檢驗結果顯示，治療前后日間、夜間咳嗽癥狀評分及FeNO、CaNO值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1、2。

表1 患者治療前后咳嗽癥狀評分比較分，n=80)

表2 患者治療前后FeNO、CaNO值比較

3 討 論

CVA在我國是慢性咳嗽的原因之一，其臨床發病率較高，病程較長，反復發作，誤診或治療不當會嚴重影響患者身體健康[9]。世界各國普遍認同，CVA的病理生理過程與典型哮喘并無本質區別，一部分CVA可進展為典型哮喘。

2015版中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》將FeNO加入按慢性咳嗽病因分類的診療路徑，作為CVA的輔助檢查。FeNO陽性可提示CVA，采用ICS治療；FeNO陰性則進一步進行舒張或激發試驗確定病因。同時歐美最新頒布的指南[10-12]推薦FeNO作為診治CVA的首選檢查，陽性納入，采用ICS治療；陰性則進一步進行舒張或激發試驗確定病因。

目前尚無公認的FeNO評估CVA的切點，因為FeNO的切點受到多因素的影響，如合并鼻炎患者的切點顯著升高，韓國指南和歐美綜述報道的FeNO評估CVA的切點在30～40 ppb[13-14]，均在2011年美國胸科協會(ATS)指南推薦的25～50 ppb范圍內，因此臨床實踐大都采用25 ppb作為切點。2020年日本FeNO指南[15]推薦FeNO單獨用于哮喘診斷，切點為35 ppb。

CaNO作為一種公認的氣道炎癥分子標志物，在氣道炎癥性疾病的診療中常被使用。早在1991年有學者認為內源性一氧化氮參與肺部病理生理過程，與氣道炎癥相關。正常生理狀態下，呼氣中可產生少量的一氧化氮，當肺泡Ⅱ型上皮細胞、肺泡巨噬細胞、氣道上皮細胞等受到各種炎性因子的刺激時，一氧化氮合酶表達增強，一氧化氮含量增高。

根據2017年歐洲呼吸學會《肺疾病呼氣標志物技術標準》[16]，肺泡一氧化氮或CaNO可經變流速呼氣一氧化氮測定值計算獲得。根據2017年一項歐洲多國多中心的研究結果，歐洲人的CaNO正常參考值為 0.1～4.0 ppb(中國人CaNO正常值略高，可達到5 ppb)[9]。CaNO包括肺泡及周邊氣道(小氣道)產生及非氣道產生擴散至肺泡的NO。CaNO高于正常值(如5 ppb)，通常與小氣道或全身炎癥有關。哮喘大都涉及大氣道炎癥，可通過低流速呼氣測定的FeNO50輔助診斷，指導評估常規性ICS使用；但也涉及小氣道與全身炎癥，特別是難治性與重癥哮喘，需要小氣道炎癥指標CaNO輔助診斷，指導評估小顆粒ICS或全身性激素的使用。

2019年歐洲的一篇臨床綜述認為，變流速呼氣測定的CaNO主要表征是小氣道炎癥，但也與全身炎癥、小氣道肺通氣與彌散功能、血嗜酸性粒細胞相關[17]。同時2020年8月的一篇歐洲綜述指出，CaNO是小氣道肺泡炎癥的生物標志物，與肺彌散、肺纖維化等小氣道病變參數呈負相關，因此認為，CaNO>5 ppb時提示小氣道肺泡炎癥[18]。

雖CaNO受干擾因素較多，其與肺泡炎癥活動程度、肺彌散功能與肺纖維化程度相關，對肺泡炎、矽肺與石棉肺等塵肺、特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、閉塞型毛細支氣管炎、系統性硬化癥相關間質性肺病等升高，對嗜酸性肺炎顯著升高，與小氣道的肺通氣及彌散功能指標相關，在本研究病例篩選時已相對排除有關影響因素及疾病情況，結果提示CVA患者在治療前CaNO值均高于正常參考范圍，有效規律吸入ICS后，在咳嗽評分、FeNO均明顯改善的情況下，CaNO值降至參考值范圍內，且差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，CaNO作為小氣道肺泡炎癥的生物標志物，CVA患者中高CaNO值，提示存在小氣道肺泡炎癥，經過有效規律吸入ICS后CaNO值均明顯下降，因此認為，CaNO在CVA診治過程中反映出小氣道及肺泡炎癥情況，CaNO在一定程度上體現CVA治療效果，在CVA診治過程中有一定參考價值。