血栓彈力圖指導(dǎo)創(chuàng)傷凝血因子替代治療時機研究

何龍平， 林青偉， 鄧星平， 鐘林翠， 曾慶波， 宋景春

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江西 南昌330002

創(chuàng)傷是世界范圍內(nèi)急需解決的重大公共衛(wèi)生問題。 據(jù)統(tǒng)計，每年約580 萬人因創(chuàng)傷死亡，占全球總死亡人數(shù)的9%[1-2]，其中，因失血過多而造成的死亡人數(shù)約200 萬[3-4]。 有研究發(fā)現(xiàn)，入急診搶救室進(jìn)行液體復(fù)蘇前已發(fā)生凝血功能障礙的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者約占25% ~35%，合并凝血功能障礙的創(chuàng)傷患者病死率更高[5]。 及時有效地輸注血制品可以改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的預(yù)后，提高患者存活率[6]。因此，精確指導(dǎo)血制品輸注對糾正創(chuàng)傷患者的凝血功能障礙至關(guān)重要。 常規(guī)凝血實驗主要針對血漿進(jìn)行檢測，不能完全反映全血凝固功能。 基于凝固法原理的活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)的測定需要纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過程，這導(dǎo)致創(chuàng)傷大出血時APTT 和PT 延長受到低纖維蛋白原血癥的影響出現(xiàn)假陰性，誤導(dǎo)凝血因子過度輸注[7]。 血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)是臨床廣泛應(yīng)用的全血凝血功能檢測設(shè)備[8]，其中TEG 參數(shù)凝血反應(yīng)時間(thrombelastography reaction time，TEG-R)能夠準(zhǔn)確評估凝血因子功能[9]，但國內(nèi)尚無應(yīng)用TEG 指導(dǎo)凝血因子替代治療的具體標(biāo)準(zhǔn)。 本研究旨在探討創(chuàng)傷時應(yīng)用TEG 指導(dǎo)凝血因子替代治療的具體時機。 現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2016 年2 月至2020 年7 月解放軍聯(lián)勤保障部隊908 醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的210 例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的臨床資料。 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18 歲；(2)傷后入院時間＜4 h；(3)創(chuàng)傷部位≥2 個。 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＜18 歲；(2)已知的先天性凝血功能紊亂；(3)中重度肝病；(4)正在接受抗凝治療；(5)院前心肺復(fù)蘇。 根據(jù)創(chuàng)傷性凝血病標(biāo)準(zhǔn)[10]將患者分為普通創(chuàng)傷組(n ＝174)與創(chuàng)傷性凝血病組(n ＝36)。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。 所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 記錄患者一般資料及受傷后7 d的臨床結(jié)局，計算患者入院時的創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分(injury severity score，ISS)與急性生理與慢性健康Ⅱ類(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ)評分，收集患者入院2 h 的血常規(guī)，包括紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)；常規(guī)凝血項目，包括PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(interntionl normlized rtio，INR)、APTT、凝血酶時間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原；TEG 指標(biāo)，包括TEG-R、血塊形成速率、血塊形成動力學(xué)α 角、血塊最大強度和凝血綜合指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。 采用Logistic 回歸分析探討創(chuàng)傷性凝血病的影響因素。 受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析TEG-R 的診斷價值。 Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 創(chuàng)傷性凝血病組的男性比例、血小板計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、纖維蛋白原低于普通創(chuàng)傷組，ISS 評分、APACHE Ⅱ評分、PT、INR、APTT、TT、ICU 病死率高于普通創(chuàng)傷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。 見表1。

2.2 兩組患者TEG 參數(shù)比較 創(chuàng)傷性凝血病組的TEG-R、血塊形成速率高于普通創(chuàng)傷組，血塊形成動力學(xué)α 角、血塊最大強度、凝血綜合指數(shù)低于普通創(chuàng)傷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。 見表2。

2.3 Logistic 回歸分析 單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，TEG-R、血塊形成速率、血塊形成動力學(xué)α 角、血塊最大強度、TT、纖維蛋白原、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、性別是創(chuàng)傷性凝血病的危險因素(P ＜0.05)。 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，TEG-R 和TT 延長是創(chuàng)傷性凝血病的獨立危險因素(P ＜0.05)。 見表3。

2.4 ROC 曲線分析 將TEG-R、TT 納入ROC 曲線分析，TEG-R 與TT 曲線下面積分別為0.86(95%可信區(qū)間0.79 ~0.92)、0.67(95%可信區(qū)間0.55 ~0.79)。 當(dāng)TEG-R 為8.95 min 時，其敏感度為0.56，特異度為0.96。 見圖1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

表2 兩組患者TEG 參數(shù)比較[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

表3 Logistic 回歸分析

2.5 生存分析 按TEG-R 的截斷值將患者分為TEG-R≥8.95 min 組和TEG-R ＜8.95 min 組。結(jié)果顯示，TEG-R ＜8.95 min 患者生存率顯著高于TEG-R≥8.95 min 患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。 見圖2。

圖1 ROC 曲線分析

圖2 生存分析

3 討論

創(chuàng)傷大出血可激活炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致糖萼脫落釋放內(nèi)源性肝素、血栓調(diào)節(jié)蛋白和組織纖溶酶原激活劑等活性物質(zhì)[11]。血栓調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶結(jié)合形成血栓調(diào)節(jié)蛋白-凝血酶復(fù)合物激活蛋白C，激活蛋白C 一方面抑制因子Va 和因子ⅤⅢa 活性，另一方面抑制纖溶酶原活化抑制物-1，總體上導(dǎo)致低凝高纖溶狀態(tài)，促使創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生[12-14]。 本研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷性凝血病組的APACHE Ⅱ評分、ISS 評分和ICU 病死率明顯高于普通創(chuàng)傷組，提示創(chuàng)傷患者傷情嚴(yán)重程度與預(yù)后密切相關(guān)。 創(chuàng)傷性凝血病組的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)和纖維蛋白原明顯降低，PT、INR、APTT 顯著增加，提示創(chuàng)傷性凝血病患者已經(jīng)存在明顯的凝血功能障礙。 PT、INR、APTT、TT是替代治療的常用實驗室指標(biāo)，其中，PT 及INR 代表外源性凝血途徑，APTT 代表內(nèi)源性凝血途徑，TT和纖維蛋白原代表凝血瀑布共同途徑。 凝血四項同時出現(xiàn)明顯異常提示凝血因子缺乏或功能障礙。但PT 和APTT 的檢測易受低纖維蛋白原血癥的干擾，導(dǎo)致醫(yī)師忽略纖維蛋白原的補充，進(jìn)而錯誤地進(jìn)行血漿輸注。 而TEG 基于全血標(biāo)本進(jìn)行粘彈力檢測，可準(zhǔn)確區(qū)分纖維蛋白原和其他凝血因子對血液凝固能力的貢獻(xiàn)度，避免誤導(dǎo)醫(yī)師做出錯誤的輸血方案。

本研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷性凝血病患者的凝血綜合指數(shù)值顯著下降，提示嚴(yán)重創(chuàng)傷時患者總體凝血狀態(tài)表現(xiàn)為顯著低凝。 Logistic 回歸分析顯示，TEG-R 延長是發(fā)生創(chuàng)傷性凝血病的獨立危險因素，創(chuàng)傷性凝血病患者的TEG-R 明顯延長。 這提示，凝血因子功能障礙是創(chuàng)傷性凝血病的主要原因之一。ROC 曲線結(jié)果顯示，TEG-R≥8.95 min 的患者死亡風(fēng)險是TEG-R ＜8.95 min 患者的15 倍。 因此，TEG-R≥8.95 min 可以作為創(chuàng)傷時啟動凝血因子替代治療的指征。 Stettler 等[15]研究認(rèn)為，創(chuàng)傷患者進(jìn)行大輸血時，凝血因子替代治療啟動指征為TEG-R ＞4.45 min，與本研究結(jié)果有一定的差異，原因可能為高加索人群相對于亞洲人群的血液凝固性整體呈現(xiàn)更高的狀態(tài)。

綜上所述，TEG-R≥8.95 min 是創(chuàng)傷性凝血病凝血因子的輸注指征。 本研究存在局限性，作為單中心的回顧性研究，納入患者較少，仍需進(jìn)行多中心隊列研究驗證輸注標(biāo)準(zhǔn)、判斷補充凝血因子的具體劑量和效果。