單中心鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-嗜酸細胞型15例臨床病理分析

黎 奧，劉永澤，吳鴻雁，陳 鳴，陳 峰，徐新運

WHO(2017)頭頸部腫瘤分類將發生于鼻腔鼻竇的乳頭狀瘤分為三類：鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-內翻型(sinonasal papillomas-inverted type, SPI)、鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-嗜酸細胞型(sinonasal papillomas-oncocytic type, SPO)和鼻腔鼻竇乳頭狀瘤-外生型(sinonasal papillomas-exophytic type, SPE)。SPO是三種乳頭狀瘤中最罕見的類型，文獻報道較少。本文收集15例SPO臨床資料，著重探討其臨床病理學特征、治療及預后，以提高臨床及病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2007～2021年南京大學醫學院附屬鼓樓醫院存檔的15例SPO標本，其中男性11例，女性4例；男女比約為3 ∶1。病變位于左側7例，右側8例；年齡43～71歲，平均62.5歲。隨訪1～14年，患者均無復發。其中1例在我中心行3次手術，除第1次手術組織明確提示SPO，其余手術組織均提示息肉或肉芽組織增生。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體CD44、AMA、Ki-67、GLUT1及EnVision試劑盒，均購自北京中杉金橋公司和Abcam公司，用PBS代替一抗作為陰性對照。

2 結果

2.1 臨床特點15例SPO臨床表現主要有流涕、鼻塞、頭痛及面部疼痛等，發生于鼻竇者5例，鼻腔者7例，同時發生于鼻腔、鼻竇者3例。鼻內鏡見鼻道內息肉樣新生物，呈灰白、灰紅色或鮮紅色。15例SPO中有12例CT示鼻道和(或)鼻竇內軟組織低密度影，部分竇口擴大，可見點、條狀鈣化影，也可見鼻甲黏膜增厚；均未見明確骨質破壞。Krouse分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級9例，Ⅲ級3例。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 送檢標本多破碎，部分可見息肉樣外觀，呈灰黃、灰紅色，部分灰白色，切面灰白、灰紅色，實性，部分呈囊性、膠凍狀或半透明狀，最大徑0.3～4 cm。

2.2.2鏡檢 本組病例具有典型的SPO形態學特點，腫瘤表面及周圍可見Schneiderian黏膜(圖1、2)，具有外生性和內生性生長的雙重特點，部分區域可呈實性生長。乳頭被覆多層上皮，以2～8層居多(圖3)，上皮層內可見微膿腫或含有黏液的小囊。間質透明變性或纖維化，可見急慢性炎癥細胞浸潤。瘤細胞呈卵圓形或高柱狀，胞質豐富、嗜酸性顆粒狀；胞核多一致而小、深染，也可呈空泡狀，核仁不明顯(圖4)。

2.2.3免疫表型 腫瘤細胞AMA(圖5)、CD44(圖6)、GLUT1(圖7)均()，Ki-67增殖指數2%～5%(圖8)。

3 討論

3.1 概念SPO是起源于Schniderian膜的乳頭狀瘤，可呈內翻性和外翻性生長，主要由多層嗜酸性的柱狀細胞構成，上皮內見含有黏液和(或)中性粒細胞的微囊腫。Schniderian膜是來源于外胚層的呼吸道黏膜，胚胎學顯示其不同于其他來源于內胚層的呼吸道黏膜[1]。

3.2 流行病學乳頭狀瘤占鼻內腫瘤的0.4%～4.7%[2]，其具有潛在復發和癌變能力[3]，ICD-O編碼是8121/1。SPO占鼻腔乳頭狀瘤的比例較少(3%～21%)[4-5]，其余2種乳頭狀瘤占比大致相當(均約50%)。SPO患者發病年齡>50歲[6]，以男性居多[7]。本組男性11例，女性5例，男女比約為3 ∶1，平均年齡62.5歲，與文獻報道相符。

3.3 病因學細菌、病毒、變應原、吸煙、慢性炎癥等是鼻腔乳頭狀瘤的好發因素[8]。現普遍認為HPV感染與SPI和SPE具有相關性，最常見的基因型是低危險的HPV 6、11型以及高危險的HPV 16、18型[9]，HPV 58型是中國人群第二常見基因型。目前，文獻多認為HPV與SPO的發生、發展無關[10]。KRAS和EGFR基因介導參與細胞增殖、凋亡和分化，EGFR突變見于90%的內翻性乳頭狀瘤，SPO則無EGFR突變，而KRAS突變則主要發生于SPO及其相關的鱗狀細胞癌中，在其他乳頭狀瘤中罕見[11]。因此，檢測鱗狀細胞癌中的EGFR和KRAS突變，有助于明確其起源于何種亞型的乳頭狀瘤。

3.4 臨床特點SPO好發于鼻腔或鼻竇一側，上頜竇或篩竇最常見，也有報道發生于中耳和咽鼓管者[12]。鼻內鏡觀察腫瘤呈外生性或內嵌性生長，呈灰白、灰紅色，或棕黃、棕紅色，息肉樣或乳頭狀，也可呈膿腫囊壁樣、魚肉樣、荔枝肉樣改變[13]。

圖6 腫瘤細胞CD44呈()，EnVision兩步法 圖7 腫瘤細胞GLUT1呈()，EnVision兩步法 圖8 腫瘤細胞Ki-67增殖指數2%～5%，EnVision兩步法

CT示病變常累及周圍骨質，造成骨質增生、硬化或者破壞[14]。MRI增強掃描可見高、等信號相間，呈柵欄狀排列的“卷曲腦回征”[14]。影像學上鑒別SPO和SPI較為困難，T1上呈高信號、多囊性改變、局灶性骨炎的存在提示SPO的可能[15]。

FDG攝取增高在PET-CT中提示腫瘤可能為惡性，但需要注意的是在SPO中FDG攝取也可增高，其他嗜酸細胞性腫瘤也可能有類似情況[16-18]，如Warthin瘤、嗜酸細胞瘤等[19]。這可能與GLUT1是葡萄糖轉運蛋白有關，其表達增加可以促進細胞對FDG的攝取[18]。

3.5 組織學特征來源于Schneiderian黏膜的鼻腔乳頭狀瘤中最常見的是SPI，其次是SPE，SPO最少見，三種類型可混合存在，腫瘤分類以占主要成分的類型為依據。本組僅1例是SPO和SPI混合瘤，其余14例均為SPO。

組織學上SPO的上皮層通常有2～8層。腫瘤細胞胞質豐富、腫脹，嗜酸性、顆粒狀，因含有大量線粒體和細胞色素C而致使胞質嗜酸性。腫瘤細胞核小而相對一致、深染，或含有空泡，核仁不明顯，表面外層細胞可見纖毛。特征性改變是上皮層內含有微膿腫和(或)含有黏液的小囊。間質透明變性或者纖維化，可見淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞浸潤，嗜酸性粒細胞少見。

SPO可表達廣譜CK、CK7以及抗線粒體抗體AMA等。AMA在胞質彌漫表達提示大量線粒體堆積，這是腫瘤細胞胞質嗜酸的原因之一。腫瘤上皮細胞基底部可表達CK5/6、p63、p40等基底細胞標志物。Ki-67增殖指數約5%，>10%需警惕癌變可能[20]。文獻報道CD44在乳頭狀瘤相關的癌中表達減少，而在SPI中呈彌漫陽性[21]，在實際工作中可作為參考。本組病例未發現明確的原位癌及乳頭狀瘤相關性浸潤性癌，尚無法驗證。特殊染色顯示腫瘤細胞內的黏液空泡AB染色陽性，提示胞質內含酸性黏多糖。

3.6 鑒別診斷(1)鼻腔鼻竇非腸型腺癌：腫瘤細胞胞質也可嗜酸性，呈腺樣、乳頭狀或小腺泡背靠背樣浸潤性生長，而非SPO的內翻性生長。(2)嗜酸細胞瘤：屬于涎腺上皮性腫瘤，發生于鼻腔鼻竇者罕見，多見于鼻中隔，包膜完整。(3)鼻孢子蟲病：是由Seeber(希伯)鼻孢子菌引起的，主要侵犯鼻及鼻黏膜的良性、慢性肉芽腫性感染，可見中性粒細胞浸潤伴組織壞死和膿腫形成，病原往往同時累及上皮和間質，但無嗜酸性上皮細胞成分。(4)炎性息肉：上皮和間質內可見中性粒細胞浸潤，但無嗜酸性上皮細胞。

3.7 治療及預后SPO具有交界性、潛在惡性的風險，患者5年復發率25%～35%，總復發率33%～40%[22]，惡變率6%～36.3%[23-24]。最常見的惡變類型是鱗狀細胞癌[25]，也可惡變為乳頭狀移行細胞癌、未分化癌、小細胞癌、黏液表皮樣癌等[23]。其惡變可能與瘤細胞異型增生程度、核分裂象有關，與p53基因突變、Ki-67增殖指數高呈正相關；而與患者年齡、性別、發病部位、吸煙史等[27]無關。單因素分析顯示：腫瘤復發可能與腫瘤發生部位及組織學異型增生顯著相關[26]。

SPO治療以手術為首選，鼻內窺鏡手術是有效方法，術后復發率比開放性手術低。特別是內窺鏡下改良Lothrop入路和淚前隱窩手術技術的應用。手術時需要將腫瘤及鄰近組織、腫瘤基底完整切除，可以最大限度預防腫瘤的復發及癌變。術后輔以放、化療等治療，需對患者進行長期隨訪及定期鼻內鏡等檢查[26]。有文獻報道高分辨率纖維內鏡的運用可能有助于鑒別乳頭狀瘤和正常黏膜，從而確保手術切緣陰性，減少復發率，提高患者術后生存率。但是該技術無法對炎癥性息肉和乳頭狀瘤進行鑒別[27]，還需后續進一步分析。