肺浸潤性腺癌并發肺彌漫大B細胞淋巴瘤1例

宋 楠，李 奕

患者女性，56歲，1個月前于外院CT檢查發現右肺上葉磨玻璃病變，右肺局限性支氣管擴張，右側葉間胸膜局限性肥厚。為求進一步診治，遂來我院就診。患者偶有胸悶，不伴發熱、咳嗽、咳痰、咯血。體檢：體溫正常，無頸部、腋窩、腹股溝淋巴結腫大，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干濕羅音，血尿常規、肝腎功能正常。頭顱、肝膽脾胰、腎上腺檢查均未見明顯異常，未見明顯腫大淋巴結。胸部CT示：右肺尖磨玻璃結節，大小1.7 cm×1.3 cm；右肺中葉小結節，大小1.0 cm×0.8 cm；右肺中、下葉炎癥。血清腫瘤標志物：NSE和CK19升高。患者行胸腔鏡下右肺上葉、右肺中葉病灶及區域淋巴結切除。

病理檢查眼觀：右肺上葉組織1塊，大小8.5 cm×5 cm×3 cm，近胸膜見灰白色結節，大小1.5 cm×1 cm×0.9 cm，周界不清；右肺中葉組織1塊，大小7 cm× 4 cm× 1.5 cm，距手術切緣1.5 cm見灰白色結節，直徑1.0 cm，周界清。鏡檢：右肺上葉病變，腫瘤細胞聚集排列擁擠重疊呈腺泡狀，腫瘤細胞異型性明顯，核大空泡狀，染色質粗糙，可見核仁，腺體浸潤間質(圖1)，可見局灶間質促結締組織反應性增生。右肺中葉病變，見大量異型的圓形細胞彌漫增生，腫瘤細胞中等偏大，細胞核圓形或卵圓形(圖2)，核染色質粗顆粒聚邊或空泡狀，可見單個或多個小核仁，核分裂象多見，少量細胞質，略嗜酸；腫瘤細胞被增生的纖維條索分割呈巢、片狀。病灶周圍肺組織中有較多小淋巴細胞浸潤。免疫表型：異型細胞p53、CD20(圖3)、PAX-5、Mum-1、BCL-2、BCL-6(+)，CD3、C-myc(散在+)，CK7、TTF-1、CK5/6、p40、CD10、CD30、EMA、ALK(-)，Ki-67增殖指數約90%(圖4)，EBER(-)。

圖1 右肺上葉腫瘤細胞聚集排列擁擠重疊呈腺泡狀，腫瘤細胞異型性明顯，腺體浸潤間質 圖2 右肺中葉腫瘤細胞圓形，彌漫分布，體積較大，胞質少，異型性明顯，胞核卵圓形，部分見大核仁 圖3 右肺中葉腫瘤細胞CD20陽性，SP法 圖4 右肺中葉腫瘤細胞Ki-67增殖指數約90%，SP法

病理診斷：(1)浸潤性腺癌，腺泡型+貼壁型。(2)彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)，考慮生發中心外活化B細胞來源，結合C-myc(散在+)，BCL-2、BCL-6(+)，可疑為“三打擊”淋巴瘤。

討論多原發惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms, MPMN)是指同一患者單個器官或多個器官同一時間或先后發生原發惡性腫瘤。有研究發現[1]，MPMN常見于中老年人，好發于消化系統、呼吸系統、生殖系統等，病理組織類型多為實體瘤合并血液系統惡性腫瘤，其中以DLBCL最常見，本例與之相符。

肺原發性惡性腫瘤以肺腺癌較為常見(60%)，多認為其起源于小的支氣管黏膜上皮，老年患者較多，病因尚不清楚，通常認為與吸煙、電離輻射、放化學物質接觸有關。WHO(2015)肺腺癌病理學依據其形態學特點[2]，分為原位腺癌、微浸潤腺癌及浸潤性腺癌三種類型。肺腺癌屬于周圍型肺癌，肉眼可見位于肺外周部的孤立性結節；鏡下見正常肺泡結構消失，腫瘤細胞豐富，排列擁擠，細胞異型性大，肺泡間隔增寬，有肌纖維母細胞間質，腫瘤細胞可排列成腺樣結構及篩孔樣結構等。

肺部也易于發生淋巴瘤，其中DLBCL約占10%[3]。肺DLBCL在臨床表現及影像學與肺癌極為相似，是一種極為罕見的惡性淋巴組織增殖性疾病，其病因不明。目前，認為是在長期的各種抗原刺激下如吸煙、感染、自身免疫疾病等逐漸產生，屬于防御反應，多見于老年男性或免疫抑制患者；常見的臨床表現包括全身癥狀和呼吸道癥狀，并無特異性。因此，常被誤診為炎癥性疾病，少數患者出現伴冷球蛋白血癥的血管炎，癥狀和體征對診斷沒有意義。影像學可出現單發或多發結節、團塊或實變影。其發病機制仍不明確，研究顯示可以原發，也可由低度惡性淋巴瘤轉化而來，如黏膜相關淋巴組織淋巴瘤發生t(11; 18)(q21; q21)染色體易位轉化為DLBCL[4]。肺DLBCL為多發性的肺外周部實性腫塊，腫瘤細胞由彌漫成片大的、母細胞性淋巴樣細胞組成，為正常淋巴細胞的2～4倍，浸潤和破壞肺實質，血管浸潤和胸膜受累常見。

肺浸潤性腺癌并發肺DLBCL，其起源于不同的腫瘤克隆，屬于肺雙原發惡性腫瘤，較為罕見。肺雙原發惡性腫瘤的臨床表現與單一肺癌相比并無特異性[5]，多數患者有一個或多個癥狀，老人由于感受力降低，癥狀的出現可能較晚[6]。其中，5%～10%的患者無任何癥狀，腫瘤多在常規胸部檢查時發現，CT示肺部多發性小結節，病變不明顯，其中單個結節易誤認為單一類型的肺癌而忽視為其他惡性腫瘤，術后全面地病理檢查至關重要。

研究發現，在植入原發性非小細胞肺癌的免疫缺陷小鼠的模型中發生DLBCL[7]。也有研究發現淋巴瘤可以同時合并實體瘤[8]，但無法推斷兩種腫瘤發生的先后順序。其發病機制尚不十分明確，可能是多種致病因素共同作用的結果。本例肺腺癌病變周圍的肺組織和區域第4組淋巴結中，均出現有類似結節病樣的肉芽腫結構，可能與機體的免疫機制相關。因此，研究者較為支持種子-土壤理論[9]，即其中一種腫瘤的發生改變了周圍的微環境，微環境中其他炎癥細胞同時也會出現不同程度的增生，引起淋巴細胞聚集，在同一位置發生第二種腫瘤，機體免疫功能低下時，對腫瘤細胞的免疫監視功能減弱，使腫瘤的易感性增加，可誘發第二種腫瘤。也有研究指出，雙原發惡性腫瘤的患者在發生第二種腫瘤后，機體CD8值明顯高于第一種腫瘤，表明免疫功能的下降與雙原發惡性腫瘤的發生、發展有密切關系。本例兩種腫瘤發生的位置相互靠近，且在肺腺癌的周邊有炎性肉芽腫結構，提示腫瘤導致的免疫功能缺陷和免疫抑制狀態是導致淋巴瘤發病的因素，淋巴瘤的形成是淋巴瘤細胞與腫瘤微環境中的免疫細胞相互作用的結果。

目前，雙原發性惡性腫瘤應視為多個獨立的腫瘤，應按首發腫瘤的方法給予根治性治療，Shimada等[10]提出同側多發肺結節病變的治療策略：位于同側肺多發性結節，應全部切除；位于不同肺葉時，應手術切除病變直徑大于1.0 cm的結節。另外，肺腺癌可行分子靶向藥物治療(如EGFR和ALK)。由于在雙原發性惡性腫瘤的發生過程中機體免疫功能下降，還可以聯合應用于免疫治療。