葛根紅藤解毒湯聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結(jié)腸炎濁毒內(nèi)蘊證的療效及對炎癥因子的影響※

高 燕 王石紅 霍如晨 梁宇晗 何慧彬

(河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院脾胃病三科，河北 石家莊 050011)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性腸道炎癥性疾病，其病因復雜，可能是環(huán)境、遺傳、免疫等多種因素相互作用使腸黏膜持續(xù)炎癥損傷所致[1]。臨床表現(xiàn)多以腹瀉、腹痛及黏液膿血便為主，病程遷延，常反復發(fā)作，患者的生活及工作均受到不同程度的影響。治療目標以維持臨床緩解、減少復發(fā)及防治并發(fā)癥等為主。目前，現(xiàn)代醫(yī)學治療手段主要是以控制炎性反應為主，多對癥治療，短期療效可，但尚無法根治，長期使用還會產(chǎn)生不良反應、耐藥性等，為患者帶來較大的經(jīng)濟壓力及心理負擔[2]。中醫(yī)藥治療UC獨具優(yōu)勢。2019年1月至2020年1月，我們以“濁毒”理論為依據(jù)，應用葛根紅藤解毒湯聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療UC濁毒內(nèi)蘊證40例，并與美沙拉嗪腸溶片治療40例對照，觀察療效及對患者炎癥因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我院脾胃病科門診UC患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男22例，女18例；年齡22～59歲，平均(42.92±1.65)歲；病程1～10年，平均(5.12±2.71)年；病情嚴重程度[3]：輕度7例，中度33例。對照組40例，男19例，女21例；年齡20～60歲，平均(41.82±12.42)歲；病程1～11年，平均(5.15±2.85)年；病情嚴重程度：輕度8例,中度32例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[3]中UC診斷標準。主要癥狀：腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重等。電子結(jié)腸鏡表現(xiàn)：腸道黏膜充血、出血、水腫，血管紋理紊亂或消失，病變部位出現(xiàn)潰瘍或糜爛，病變呈連續(xù)性、彌漫性分布。黏膜活檢：固有膜內(nèi)炎性反應細胞浸潤，伴或不伴隱窩膿腫，黏膜表面可觀察到潰瘍、糜爛或肉芽組織。中醫(yī)診斷參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[4]中熱毒熾盛證及大腸濕熱證制訂濁毒內(nèi)蘊證。主癥: 便溏腹瀉，脘腹疼痛，便下黏液膿血；次癥:脘腹脹滿，里急后重，口干口苦，肛門灼燒感；舌脈：舌質(zhì)紅, 苔黃燥，脈滑數(shù)。須具有2項主癥及2項次癥確診為濁毒內(nèi)蘊證。

1.2.2 納入標準 符合以上中西醫(yī)診斷標準及辨證標準；病情屬于輕中度，正處于活動期；年齡18～60歲；患者自愿接受研究，簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并肝、腎、心、腦等其他系統(tǒng)嚴重疾病者；有精神疾病等；合并克羅恩病、腸結(jié)核、腸梗阻、腸穿孔或腸道其他病變患者；妊娠期和哺乳期婦女；對本研究采用藥物過敏者。

1.2.4 脫落標準 治療過程中主動要求退出者；在試驗過程中自行進行其他治療方法者；研究過程中出現(xiàn)新發(fā)疾病影響研究結(jié)果者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)1 g，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用葛根紅藤解毒湯。藥物組成：葛根20 g，大血藤15 g，蒲公英15 g，地錦草9 g，敗醬草9 g，黃連9 g，黃芩12 g，清半夏 9 g，黃芪15 g，黨參12 g，生薏苡仁15 g，茯苓15 g，生甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標及方法 ①參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[4]《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]對患者進行中醫(yī)證候評分，主癥包括便溏腹瀉、脘腹疼痛、黏液膿血便，按照癥狀嚴重程度分為無、輕、中、重，分別記為 0、3、6、9分；次癥包括脘腹脹滿、里急后重、口干口苦、肛門灼燒感，按照癥狀嚴重程度分為無、輕、中、重，分別記為 0、1、2、3分。②2組患者于治療前后行電子結(jié)腸鏡檢查，觀察結(jié)腸鏡下黏膜變化，并根據(jù)Baron腸鏡評分標準[6]進行評分。0分：鏡下腸黏膜正常；3分：腸黏膜充血、水腫，血管模糊，無出血或潰瘍；6分：腸黏膜顆粒樣改變，散在出血點、糜爛；9分：腸黏膜多發(fā)潰瘍，并伴自發(fā)性出血。③治療前后采集2組患者清晨空腹肘靜脈血10 mL，離心后置于-20 ℃冰箱保存待測。應用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素10(IL-10)水平,相關試劑盒購于北京酶聯(lián)生物科技有限公司(規(guī)格型號：96T)，實驗操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。④患者療程結(jié)束后6個月隨訪，采用改良Mayo評分[7]系統(tǒng)進行評定，總分>2分或單項評分>2分則判定為復發(fā)。

1.5 中醫(yī)證候療效標準 痊愈：中醫(yī)證候基本消失，腸鏡下黏膜病變消失，中醫(yī)證候評分下降≥95%；顯效：中醫(yī)證候明顯緩解，腸鏡下黏膜病變明顯減輕，75%≤中醫(yī)證候評分下降<95%；有效：中醫(yī)證候有所緩解，腸鏡下黏膜病變有所減輕，30%≤中醫(yī)證候評分下降<75%；無效：中醫(yī)證候無改善甚至加重，腸鏡下黏膜病變無改善甚至加重，中醫(yī)證候評分下降<30%或增加[4]。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率90.0%(36/40)，對照組總有效率72.5%(29/40)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后便溏腹瀉、脘腹疼痛、黏液膿血便、脘腹脹滿、里急后重、口干口苦、肛門灼燒感評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后便溏腹瀉、黏液膿血便、脘腹脹滿、里急后重、口干口苦評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后Baron內(nèi)鏡評分比較 治療組40例，治療前Baron評分(5.47±1.15)分，治療后Baron評分(3.15±2.34)分；對照組40例，治療前Baron評分(5.40±1.21)分，治療后Baron評分(4.27±2.13)分。2組治療后Baron內(nèi)鏡評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組治療后TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 2組復發(fā)情況比較 治療組40例，失訪2例，隨訪38例，復發(fā)率10.53%(4/38)；對照組40例，失訪3例，隨訪37例，復發(fā)率29.73%(11/37)，2組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組遠期療效優(yōu)于對照組。

3 討論

UC是一種慢性特發(fā)性結(jié)腸炎性疾病。近年來，我國UC的發(fā)病率呈逐年增長的趨勢[8]，且復發(fā)率較高，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生諸多不利影響[9]。目前研究認為，UC主要由遺傳易感性、環(huán)境觸發(fā)因素刺激、免疫系統(tǒng)失調(diào)、腸道微生物、飲食結(jié)構(gòu)等多種因素導致發(fā)病[10]。其中，免疫因素在UC的發(fā)病過程中起著關鍵作用。免疫功能失衡，包括免疫細胞表達失衡及炎性因子釋放異常，進一步導致促炎因子和抑炎因子的失衡，從而誘發(fā)炎癥，是UC發(fā)病的重要機制[11]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對UC尚無特效療法，通常基于疾病的受累模式及其臨床活動程度來選擇相應的治療方式。美沙拉嗪是臨床上治療UC的常用藥物，能夠在一定程度上減輕腸道黏膜的損害，使腸道功能得到一定改善[12]。但長期使用副作用明顯，停藥后易復發(fā)，遠期療效并不理想。

中醫(yī)學認為，UC屬腸澼、泄瀉、痢疾等范疇，《難經(jīng)》云“小腸泄者, 溲而便膿血, 少腹痛, 大瘕泄者, 里急后重, 數(shù)至圊而不能便, 莖中痛”，其中所述癥狀與UC相似[13]。現(xiàn)代醫(yī)家認為，UC多由感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等因素而誘發(fā)[14]。古代醫(yī)家將“濁”與“毒”分別記載,漢·張仲景《金匱要略·臟腑經(jīng)絡先后病脈證》云“清邪居上，濁邪居下。”清·尤在涇《金匱要略心典》云“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂。”國醫(yī)大師李佃貴教授從中醫(yī)整體觀念出發(fā)，通過對先賢理論的思考及多年臨床經(jīng)驗的總結(jié),結(jié)合現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)、生活方式以及當代生態(tài)環(huán)境的不斷變化等特點,創(chuàng)立了濁毒學說[15]。濁毒既是一種致病因素,又是一種病理產(chǎn)物。濁毒作為致病因素，可從內(nèi)外侵犯人體，引起臟腑、經(jīng)絡功能紊亂，氣血、陰陽失衡，造成代謝產(chǎn)物不能排出體外，郁積日久又化為濁毒，成為疾病的病理產(chǎn)物[16]。UC的發(fā)生發(fā)展與濁毒關系密切,由于脾胃虛弱,濕濁內(nèi)生,氣機阻滯,大腸傳導功能失司，通降不利，氣滯血瘀，發(fā)為腹痛。脾虛無力運化水液，水濕內(nèi)停，郁而化濁，濕濁下注，故見泄瀉。氣郁日久，化為熱邪，熱甚釀毒，與腸中氣血相互搏結(jié)而壅滯腸腑，脂絡受損，血敗肉腐，化為膿血，故見下痢赤白膿血。濁毒結(jié)于體內(nèi),耗氣傷血，阻礙氣機，膠滯難祛,導致UC纏綿難愈。因此，化濁解毒法應貫穿UC治療始終。

隨著時代的不斷發(fā)展,我們生活的自然和人文環(huán)境更加復雜,隨之濁毒與疾病的關系更加緊密。在臨床實踐中，我們發(fā)現(xiàn)UC患者的病理因素中不同程度夾雜著濁毒因素，為葛根紅藤解毒湯治療UC的可行性提供了佐證。葛根紅藤解毒湯中葛根、大血藤為君藥，葛根性涼而甘辛，入脾、胃經(jīng)，具有清熱解毒、升發(fā)清陽、澀腸止瀉功效。大血藤性平而苦，入大腸、肝經(jīng)，有清熱解毒、活血止痛之效，為腸癰腹痛之要藥。二者相須為用，直達濁毒伏藏之所。黃連、黃芩、蒲公英、敗醬草、地錦草均有清熱解毒之功，黃芩、黃連善清大腸濕熱，蒲公英消腫散結(jié)，敗醬草消癰排膿，地錦草涼血止痢，共助君藥清利腸道壅滯之濁毒，泄“濁”升“清”。清半夏燥濕化痰、調(diào)脾和胃，助脾胃運化水濕功能恢復正常。以上共為臣藥，助君藥清濕熱、化濁毒。君藥、臣藥多為寒涼之品，祛腸道濁毒之邪時，恐傷人體脾胃清陽之氣，茯苓、生薏苡仁利水滲濕，健脾止瀉，泄?jié)駶幔o脾胃；黃芪、黨參健脾補中，益氣養(yǎng)血，以上4味共為佐藥，可固護正氣，使邪去而不傷正。生甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，君臣佐使各盡其功，共奏清化濁毒、健脾祛濕之功。隨著對濁毒理論研究的深入，當今濁毒的內(nèi)涵更加豐富，包括能觸發(fā)炎性反應和氧化應激的大量細胞毒性因子、通過抗體依賴的細胞毒作用及其介導補體依賴的細胞毒作用，以及各種免疫復合物等具有毒損特性的現(xiàn)代病理學因素[17]。現(xiàn)代藥理研究表明，葛根提取物及大血藤提取物均具有抗炎活性，可促進黏膜愈合[18-19]。黃芩、黃連、蒲公英均具有抗炎成分，可減輕急慢性炎性反應，從而改善潰瘍癥狀，提高機體免疫功能[20-22]。茯苓、黃芪、黨參中所含成分可降低相關炎癥因子的分泌水平，同時參與調(diào)控機體的免疫系統(tǒng)，增強腸道屏障系統(tǒng)[23-25]。

UC的發(fā)生與包括TNF-α在內(nèi)的促炎細胞因子和包括IL-10在內(nèi)的抑炎細胞因子的失衡導致結(jié)腸免疫功能的紊亂有關。TNF-α是一種原發(fā)性炎癥細胞因子，由巨噬細胞產(chǎn)生，能夠刺激免疫細胞產(chǎn)生和分泌不同的細胞因子、趨化因子、炎癥性脂質(zhì)前列腺素等，可誘導局部炎性反應，并促進致炎因子的釋放，導致組織損傷和疾病發(fā)展，與UC的疾病活動度密切相關[26]。抑炎因子IL-10是一種多效性細胞因子，能抑制受NF-κB轉(zhuǎn)錄控制的促炎細胞因子的產(chǎn)生及抗原呈遞細胞趨化因子的表達，調(diào)節(jié)變態(tài)反應，從而減輕黏膜炎癥[27]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。提示葛根紅藤解毒湯可調(diào)節(jié)UC患者炎癥因子失衡狀態(tài)，減輕黏膜炎癥。

治療組治療后便溏腹瀉、黏液膿血便、脘腹脹滿、里急后重、口干口苦評分均低于對照組(P<0.05)，Baron內(nèi)鏡評分低于對照組(P<0.05)，治療組復發(fā)率低于對照組(P<0.05)。提示葛根紅藤解毒湯治療UC療效確切。

綜上所述，葛根紅藤解毒湯聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療UC濁毒內(nèi)蘊證，可能通過減少機體血清炎癥因子TNF-α的釋放，增加抗炎因子IL-10含量控制炎性反應，促進腸道黏膜修復，改善中醫(yī)臨床癥狀，且不易復發(fā)，在療效的穩(wěn)定性方面較單一西藥更具優(yōu)勢，有利于提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應用。