健脾祛瘀方擇時(shí)用藥聯(lián)合化療治療脾虛瘀毒型中晚期結(jié)直腸癌的臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響

鄒永紅 徐 嬌 李 靜 陳大光△

(1.山東省立第三醫(yī)院胃腸外科,山東 濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，山東 濟(jì)南 250000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是發(fā)于結(jié)腸或直腸的消化道惡性腫瘤，早期癥狀并不明顯，確診時(shí)大部分患者已進(jìn)入中晚期。手術(shù)聯(lián)合化療是CRC的主要手段，但化療藥物毒副作用較大，直接影響患者接受化療的耐受性及綜合治療效果[1]。結(jié)直腸癌屬中醫(yī)學(xué)腸蕈、臟毒等范疇，總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，脾虛氣弱為本，痰濕熱毒為標(biāo)[2]。脾虛瘀毒證是其主要證型，治宜益氣健脾，清熱解毒，化瘀散結(jié)[3]。健脾祛瘀方為我院自擬協(xié)定方，補(bǔ)而不膩，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治。選擇上午10∶00脾經(jīng)“旺時(shí)”用藥治療，更能發(fā)揮療效[4]。2018年5月至2020年5月，我們應(yīng)用健脾祛瘀方擇時(shí)用藥聯(lián)合化療治療脾虛瘀毒型中晚期CRC 45例，并與單純應(yīng)用化療治療45例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí)》[5]中CRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》[6]中腸癌脾虛瘀毒型標(biāo)準(zhǔn)，主癥：腹痛腹脹，神疲乏力，便中帶血；次癥：食少納呆，惡心嘔吐，腹有腫塊，大便稀溏或干結(jié)；舌脈：舌淡紫或有瘀斑，脈細(xì)弦或細(xì)澀。符合3項(xiàng)主癥、1項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 均符合以上西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》TNM分期[7]Ⅱ～Ⅳ期；未接受化療或接受化療失敗停藥>1個(gè)月者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月者；告知研究事項(xiàng)后，患者或家屬均自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；合并腸梗阻或腸穿孔者；妊娠期或哺乳期婦女；對(duì)本研究化療藥物或中藥過敏者。

1.1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 因各種原因自動(dòng)退出者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件中斷試驗(yàn)者；病例資料不全影響療效評(píng)估者。

1.2 一般資料 全部90例均為山東省立第三醫(yī)院胃腸外科中晚期脾虛瘀毒型CRC住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組45例，男26例，女19例；年齡35～70歲，平均(57.12±7.23)歲；部位：結(jié)腸25例，直腸20例；TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例，Ⅳ期13例；分化類型：高分化12例，中分化20例，低分化13例。對(duì)照組45例，男28例，女17例；年齡32～68歲，平均(55.45±7.32)歲；部位：結(jié)腸27例，直腸18例；TNM分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期19例，Ⅳ期10例；分化類型：高分化10例，中分化19例，低分化16例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予FOLFOX化療方案[8]：奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，第1天(10：00—12：00)靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣注射液(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20010615)200 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，第1～5天(12：00—14：00)靜脈滴注2 h；5-氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593)400 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中，第1～5天(20：00—凌晨1：00)靜脈滴注5 h。化療前30 min予地塞米松磷酸鈉注射液(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021493)靜脈推注5～10 mg預(yù)防變態(tài)反應(yīng)，化療期間予護(hù)胃、保肝、止吐等對(duì)癥治療。21 d為1個(gè)化療周期，治療6個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用健脾祛瘀方擇時(shí)用藥治療。藥物組成：黃芪20 g，白花蛇舌草20 g，半枝蓮20 g，黨參15 g，茯苓15 g，郁金15 g，白術(shù)10 g，法半夏9 g，枳殼6 g，甘草6 g。加減：口干咽燥加石斛10 g、玉竹10 g；大便稀溏加炒吳茱萸5 g；腹痛加延胡索10 g、蒲黃10 g；惡心嘔吐加生姜15 g、砂仁8 g；納差加炒谷芽10 g、炒麥芽10 g；血虛加當(dāng)歸10 g、丹參10 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，于10：00服用(每個(gè)療程第1天提前至8：00)。隨化療周期服藥，21 d為1個(gè)療程，服用6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，3項(xiàng)主癥采用0(正常)、2(輕度)、4(中度)、6(重度)評(píng)分，4項(xiàng)次癥采用0(正常)、1(輕度)、2(中度)、3(重度)評(píng)分，總分0～30分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。②T淋巴細(xì)胞亞群：采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取上清液，應(yīng)用流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+，所用抗體由美國BD公司提供。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[10]，其中Ⅱ期腫瘤根據(jù)浸潤范圍。完全緩解：病變完全消失且維持時(shí)間≥4周；部分緩解：腫瘤病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%，維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定：腫瘤病灶兩徑乘積減少<25%或增大<25%；進(jìn)展：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 毒副反應(yīng) 參照美國國立癌癥研究所常用第3版急性毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v3.0)[11]，統(tǒng)計(jì)2組治療期間胃腸道反應(yīng)、血液毒性、肝腎功能異常、神經(jīng)毒性等，采用0～Ⅳ度分級(jí)，計(jì)算Ⅰ～Ⅳ度發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組病例脫落情況 治療組45例，中途退出1例；對(duì)照組45例，中途退出4例。最終治療組44例、對(duì)照組41例完成研究。

2.2 2組療效比較 治療組緩解率27.27%(12/44)、控制率79.55%(35/44)，對(duì)照組緩解率19.51%(8/41)、控制率58.54%(24/41)，2組緩解率、控制率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后腹痛腹脹、神疲乏力、便中帶血、食少納呆、惡心嘔吐、腹有腫塊、大便稀溏或干結(jié)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后腹痛腹脹、神疲乏力、便中帶血、食少納呆、惡心嘔吐評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)；對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前降低，CD8+較本組治療前升高(P<0.05)。治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5 2組毒副反應(yīng)比較 治療組44例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)減少11例(25.00%)，血小板計(jì)數(shù)(PLT)減少6例(13.64%)，血紅蛋白(Hb)減少10例(22.73%)，轉(zhuǎn)氨酶升高3例(6.82%)，惡心、嘔吐18例(40.91%)，腹瀉9例(20.45%)，神經(jīng)毒性12例(27.27%)；對(duì)照組41例，WBC減少22例(53.66%)，PLT減少15例(36.59%)，Hb減少19例(46.34%)，轉(zhuǎn)氨酶升高8例(19.51%)，惡心嘔吐30例(73.17%)，腹瀉20例(48.78%)，神經(jīng)毒性21例(51.22%)。2組WBC減少、PLT減少、Hb減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組低于對(duì)照組。

3 討論

2020年，全球新發(fā)癌癥1930萬例，死亡約1000萬例，其中CRC新發(fā)193萬例，死亡約93萬例，發(fā)病率、死亡率分別高居所有癌癥發(fā)病率的第3位、第2位[12]。CRC早期癥狀較為隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已為中晚期。對(duì)于中晚期CRC患者，化療仍是綜合治療的主要手段，如FOLFOX、XELOX(奧沙利鉑、卡培他濱)化療方案，但總體療效不甚理想[13]。化療作為三大殺手(手術(shù)、放療、化療)之一，在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)也會(huì)殺滅機(jī)體組織正常細(xì)胞，且有明顯毒副反應(yīng)，影響化療順利進(jìn)行及患者生活質(zhì)量。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CRC屬中醫(yī)學(xué)腸蕈、腸瘤、腸風(fēng)、臟毒等范疇，《內(nèi)經(jīng)》云“腸蕈者，寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得營”。《靈樞·刺節(jié)真邪》云“有所結(jié)，氣歸之，衛(wèi)氣留之，不得復(fù)反，津液久留，合而為腸溜”。均說明邪氣外侵、衛(wèi)氣失常可致腸蕈、腸瘤。宋·高錦庭《瘍科心得集·辨腸風(fēng)臟毒論》載“腸風(fēng)者，邪氣外入，隨感隨見……臟毒者，蘊(yùn)積毒久而始見”，說明“腸風(fēng)”“臟毒”與邪氣侵入深淺程度有關(guān)。CRC病在腸位，與肝、脾、腎相關(guān)，病證虛實(shí)夾雜，治療需攻補(bǔ)兼施。脾為后天之本、氣血生化之源，明·李中梓《醫(yī)宗金鑒·積聚》提出“屢攻屢補(bǔ)，以平為期”，明·張介賓《景岳全書·雜證謨·積聚》提出“攻消散補(bǔ)”四法。可見CRC總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜。脾虛氣弱為CRC發(fā)病之本，脾虛則運(yùn)化失常，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)氣血功能障礙，濕從中生，血瘀留滯不去，病理產(chǎn)物聚結(jié)，日久則致癌毒。瘀血癌毒既是其病理產(chǎn)物，也是其發(fā)病之標(biāo)。益氣養(yǎng)陰、健脾扶正、清熱解毒、化痰散瘀等為根本治則。健脾祛瘀方中黃芪性溫味甘，益氣固表，補(bǔ)氣升陽；人參性平味甘，復(fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺。共為君藥，行益氣健脾之功。白術(shù)性溫味甘苦，健脾益氣，燥濕利水；茯苓性平味甘，利水滲濕，健脾安神；半夏性溫味辛，燥濕化痰，消痞散結(jié)。共為臣藥，既助君藥益氣健脾，也能燥濕化痰。枳殼破氣，行痰，消積；郁金清熱涼血，行氣除痞；白花蛇舌草、半枝蓮能清熱解毒，散瘀止血。共為佐藥，行清熱解毒、活血化瘀之功。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏益氣健脾、清熱解毒、化瘀散結(jié)之功。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候腹痛腹脹、神疲乏力、便中帶血、食少納呆、惡心嘔吐評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，疾病控制率(79.55%)高于對(duì)照組(58.54%)(P<0.05)，與王燕瑩等[14]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似，說明健脾祛瘀方聯(lián)合化療能改善脾虛瘀毒型中晚期CRC患者中醫(yī)癥狀，控制癌癥進(jìn)展。

FOLFOX化療方案在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也不可避免地帶來毒副作用，損傷機(jī)體免疫功能[15]。在機(jī)體防御腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)中，細(xì)胞免疫發(fā)揮著主要作用，體液免疫發(fā)揮著協(xié)同效應(yīng)。T淋巴細(xì)胞亞群作為機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)，CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞，CD4+為誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞/輔助性T淋巴細(xì)胞，二者均具有調(diào)控免疫、抵抗病毒的效果。CD8+為抑制性T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，也稱細(xì)胞免疫的抑制劑。增強(qiáng)CD3+、CD4+表達(dá)，降低CD8+水平，已成為化療所致免疫功能受損的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[16]。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪主要提取物黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃糖等均具有促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、改善免疫應(yīng)答的作用[17-18]。人參總皂苷有抗氧化應(yīng)激的作用，人參多糖、人參二醇皂苷有增強(qiáng)免疫功能的效果[19-20]。白術(shù)多糖能呈劑量依賴性升高肺癌模型大鼠血清免疫球蛋白A(IgA)、IgG、IgM和T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[21]。以黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓等組成的益氣健腸化瘀方(或健脾扶正方)應(yīng)用于小鼠胃癌細(xì)胞(MFC)荷瘤小鼠及腸癌術(shù)后患者中，也有類似的文獻(xiàn)[22-23]。本研究結(jié)果顯示，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(P<0.05)，均CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)，說明健脾祛瘀方輔助治療能抑制化療所致脾虛瘀毒型CRC患者細(xì)胞免疫功能受損，發(fā)揮增效減毒作用。

化療藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒副反應(yīng)是一個(gè)無法回避的客觀事實(shí)，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、血液毒性、肝腎功能異常、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等[24]。中藥輔助治療的最大效用在于增強(qiáng)免疫，扶正固本，增效減毒[25]。中醫(yī)時(shí)辰療法是指在臨證治療時(shí)，根據(jù)人體氣血陰陽變化與時(shí)辰的關(guān)系，實(shí)施擇時(shí)用藥以達(dá)最佳效果[26-27]。子午流注納支法認(rèn)為，經(jīng)脈處于功能活動(dòng)“旺時(shí)”，服藥效果最好，能及時(shí)有效祛除臟腑外邪侵襲。9∶00—11∶00脾經(jīng)正旺，也是脾經(jīng)“當(dāng)令”之時(shí)，此時(shí)服用健脾中藥能補(bǔ)脾胃之不足，達(dá)祛邪解毒、益氣健脾之功[28]。本研究結(jié)果顯示，治療組WBC減少、PLT減少、Hb減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐、腹瀉及神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)，與陳琴等[29]文獻(xiàn)報(bào)道類似，說明健脾祛瘀方擇時(shí)用藥能抑制化療所致脾虛瘀毒型CRC毒副反應(yīng)。

綜上所述，健脾祛瘀方擇時(shí)用藥治療脾虛瘀毒型中晚期CRC患者，能改善FOLFOX化療所致細(xì)胞免疫功能受損，改善臨床癥狀，提高疾病控制率，減少毒副反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。