PCOS合并不孕患者行促排卵治療前用屈螺酮炔雌醇片進行預處理對促排卵效果的影響

陸貫芬，麥彩園，劉志應，董麗玲

（1. 佛山市三水區人民醫院婦產科，廣東 佛山 528100 ；2.廣東省婦幼保健院婦產科 廣東 廣州 510010）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見的一種生殖內分泌代謝性疾病。青春期女性和育齡女性是PCOS 的主要發病人群。此病患者以無排卵、肥胖、多毛等為主要臨床表現[1]。據統計，我國育齡女性PCOS 的發病率為5.61%。PCOS 可導致女性排卵、月經異常，引起不孕。目前臨床上對PCOS 合并不孕患者主要是進行抗雄激素治療、藥物促排卵治療等。本文主要是探討對PCOS 合并不孕患者行促排卵治療前使用屈螺酮炔雌醇片進行預處理對促排卵效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年11 月在佛山市三水區人民醫院就診的PCOS 合并不孕患者60 例作為研究對象。其納入標準是：年齡為20 ～40 歲；滿足“2018國際PCOS 診治循證指南”中關于PCOS 的診斷標準，即符合以下任意一條標準即可明確診斷為PCOS ：1）月經周期不規律+ 高雄激素血癥，排除其他原因引起的上述疾病。2）月經周期不規律或高雄激素（2 選1）+B 超檢查顯示卵巢多囊樣改變，排除其他原因引起的上述疾病；有生育要求；知曉本研究內容，并簽署了知情同意書。其排除標準是：輸卵管不通暢；配偶的精液不正常；患有生殖系統器質性病變；存在肝腎功能異常；合并有血栓栓塞性疾病、腎上腺疾病或甲狀腺疾病；對屈螺酮炔雌醇片、來曲唑片過敏。采用隨機數表法將其分為對照組和觀察組，每組各有患者30 例。對照組患者的平均年齡為（30.45±8.59）歲，平均體質指數為（23.47±1.98），平均病程為（3.31±1.22）年。觀察組患者的平均年齡為（31.45±8.47）歲，平均體質指數為（24.01±1.72），平均的病程為（3.50±1.67）年。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），可進行對照研究。本研究經由佛山市三水區人民醫院的臨床試驗倫理委員會審查通過（2020001004403），且本研究的開展符合《赫爾辛斯基宣言》的要求。

1.2 方法

行促排卵治療前，為觀察組患者使用屈螺酮炔雌醇片（商品名：優思悅；生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，批準文號：進口藥品注冊證號H20140972）進行預處理，方法是：指導患者于月經第1 天開始口服屈螺酮炔雌醇片，連續用藥21 d 后停藥7 d（為1 個周期），然后開始下一周期的治療，共治療3 個周期。從第4 個月開始，于月經第5 天開始口服來曲唑片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20140149），5mg/d，連續服用5 d。在月經后的第8 天～第10 天，對患者進行經陰道彩超檢查，監測其卵泡發育的情況。監測過程中當發現卵泡直徑＞14mm、子宮內膜厚度＜5mm時，指導患者口服戊酸雌二醇片（商品名：補佳樂；生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司；批準文號：進口藥品注冊證號J20171038），2mg/ 次，1次/d，并根據其子宮內膜的厚度合理調整此藥的用量。當患者卵泡的直徑＞18mm 時，為其肌內注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）（生產廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司；批準文號：國藥準字H34023361），注射劑量為5000 ～10000 IU。囑患者在注藥的當日和次日與其配偶同房，并于36 ～48h 后對其進行經陰道彩超檢查，觀察其排卵的情況。在排卵后14 d 檢查其血HCG 的水平，在排卵后28 d 對其進行經陰道彩超檢查，明確其是否妊娠。不為對照組患者使用屈螺酮炔雌醇片進行預處理，直接對其進行促排卵治療，促排卵治療的方法同上。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后性激素的水平，性激素包括促卵泡生成激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、抗繆勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、睪 酮（testosterone，T）和雌二醇（estradiol，E2），檢測方法是：采集患者的外周靜脈血，經離心處理后分離出血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清中FSH、LH、AMH、T、E2的水平。比較兩組患者治療后的排卵率和妊娠率。排卵的判定標準：采用經陰道彩超檢查監測患者卵泡發育及排卵的情況，并檢查優勢卵泡的大小及子宮內膜的厚度。排卵后的超聲表現是：成熟卵泡消失，約占80%周期；卵泡體積縮小，壁厚，邊界模糊，內部出現光點；卵泡呈多孔狀，24 h 內消失；伴或不伴子宮直腸陷凹內游離液體。妊娠的判定標準：于患者排卵后14 d 對其進行血HCG 檢查，若其血HCG 的水平超出正常值則為疑似妊娠，再過2 周后對其進行B 超檢查，若可見孕囊，則確定其成功妊娠。比較兩組患者在用藥期間發生不良反應（如惡心、頭疼、骨痛、潮熱、陰道異常出血等）的情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 20.0 軟件處理本研究中的數據，計量資料用±s表示，用t檢驗，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者性激素水平的比較

治療前，兩組患者血清FSH、LH、AMH、T、E2的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清FSH 的水平均高于治療前，其血清LH、AMH、T、E2的水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者血清FSH 的水平高于對照組患者，其血清LH、AMH、T、E2的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療前后兩組患者性激素水平的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者性激素水平的比較（±s）

注：t1 值、P1 值為觀察組治療前后組間比較的統計學數值；t2 值、P2 值為對照組治療前后組間比較的統計學數值；t3 值、P3 值為組間治療后比較的統計學數值。

組別 時間 血清FSH（U/L） 血清LH（U/L） 血清AMH（ng/mL） 血清T（nmol/L） 血清E2（pmol/L）觀察組（n=30）治療前 5.30±1.44 12.2±3.98 8.92±0.78 2.43±0.22 259.74±10.60治療后 6.70±1.50 6.98±2.77 3.21±1.40 1.23±0.44 187.65±3.88 t1 值 -3.688 5.896 19.515 13.361 34.981 P1 值 0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對照組（n=30）治療前 5.33±1.21 12.04±4.14 8.87±2.14 2.45±0.13 255.11±10.34治療后 5.99±0.97 10.14±1.41 7.15±1.40 2.14±0.49 215.11±10.06 t2 值 -2.331 2.379 3.684 3.349 15.187 P2 值 0.023 0.021 ＜0.001 0.001 ＜0.001 t3 值 2.177 -5.568 -10.900 -7.568 13.949 P3 值 0.034 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組患者治療后排卵率、妊娠率及用藥期間發生不良反應情況的比較

治療后，對照組患者的排卵率為63.33%（19/30），其妊娠率為26.67%（8/30）；觀察組患者的排卵率為86.67%（26/30），其妊娠率為50.00%（15/30）。治療后，觀察組患者的排卵率和妊娠率均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。用藥期間，兩組患者均未發生不良反應。

3 討論

研究顯示，導致POCS 患者發生不孕的原因是其體內性激素的平衡被打破，使雄激素的水平增高、促排卵激素的水平降低[2]。當POCS 患者下丘腦-垂體-卵巢軸的調節功能出現異常時，LH 會刺激卵巢間質、卵泡膜細胞，產生過量的雄激素，導致優勢卵泡無法形成[3]。雄激素一方面能抑制卵泡的產生和發育，使卵泡閉鎖，繼發卵巢多囊性變化，另一方面可對下丘腦、垂體和卵巢產生影響，導致下丘腦-垂體-卵巢軸出現功能紊亂，促進雄激素的合成。AMH 是轉化生長因子β 超家族成員，是由Sertoli 細胞、卵巢竇前卵泡、卵泡顆粒細胞分泌的一種糖蛋白，可反映卵巢的儲備功能，與LH 的表達呈正相關[4]。T 是類固醇激素的一種，也叫睪丸酮，是人體重要的雄激素。研究顯示，T 水平的升高是導致PCOS 患者轉氨酶（丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶）升高的獨立危險因素[5]。E2是卵巢分泌的主要激素，它是評估孕婦是否會發生流產的重要指標[6]。FSH 是垂體產生的一種糖蛋白激素，可維持人體正常的性發育及生殖功能，能促進成熟生殖細胞的產生[7]。PCOS 患者血清LH、AMH、T、E2的水平會明顯升高，血清FSH 的水平會明顯降低。LH水平升高是引起PCOS 的主要因素，高水平的LH 可促使卵泡細胞增生，引起卵泡發育障礙，且LH 持續升高可使LH 峰難以形成，卵巢不能排卵，并抑制卵巢內芳香化酶的活性，使雄激素蓄積，最終引起不孕[8]。故臨床上治療POCS 的關鍵在于降低患者雄激素的水平[9]。目前臨床上常采用口服避孕藥的方式治療POCS[10]。屈螺酮炔雌醇片是一種復方口服避孕藥，可調整月經周期，抑制雄激素的分泌，使雄激素的分泌代謝趨于正常，從而可恢復卵巢正常的排卵功能，提高女性的妊娠率。研究顯示，屈螺酮炔雌醇片中含有去氧孕烯，其抗雄激素的效果較強，能促進卵泡的發育，同時此藥還可對LH 產生反饋性抑制作用，降低雄激素和T 的水平[11]。來曲唑是一種非類固醇類芳香化酶抑制劑，能抑制芳香化酶的活性，解除雌激素對下丘腦的負反饋，繼而可促進促性腺激素的分泌，進一步促進卵泡的發育[12]。文獻報道，用來曲唑對PCOS 合并不孕患者進行治療后其妊娠率較高，且此藥不易引起未破裂卵泡黃素化綜合征和卵巢過度刺激綜合征[13-15]。孫立蘭等[16]、郭金蓮等[17]研究認為，來曲唑可干擾雌激素信號通路，增加子宮內膜的厚度，促進胚胎著床，同時還能促進宮頸黏液的分泌，從而可為精子的穿透提供有利條件，提高女性的受孕率。

本研究的結果證實，在對PCOS 合并不孕患者進行促排卵治療前，使用屈螺酮炔雌醇片進行預處理能顯著改善其性激素的水平，提高其排卵率和妊娠率，且治療的安全性較高。