高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅療法治療腦型肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床研究

刁勝朋，楊驅(qū)云，黃葉青，劉愛群，洪銘范

（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080）

肝 豆 狀 核 變 性 又 叫Wilson 病（Wilson’s disease, WD）。此病是由ATP7B 基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。研究顯示，ATP7B 基因突變后可導(dǎo)致過多的銅在肝、腦、腎等器官中蓄積，進(jìn)而可引發(fā)銅中毒，引起相關(guān)臨床癥狀[1-3]。WD 臨床癥狀的種類復(fù)雜多樣，主要有錐體外系癥狀、肝硬化相關(guān)癥狀、精神異常癥狀等。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，有超過60% 的WD 患者存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如構(gòu)音障礙、震顫、肌張力障礙及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等）[4]。楊任民[5]在1993 年統(tǒng)計(jì)的494 例WD 患者中有413 例（85.3%）患者的疾病類型為腦型WD，其在2008 年統(tǒng)計(jì)的2695 例WD 患者中有1589 例（59%）患者的疾病類型為腦型WD。有研究指出，WD 患者常以腦型癥狀起病，多數(shù)患者經(jīng)規(guī)律驅(qū)銅治療及抗運(yùn)動(dòng)障礙治療后其腦型癥狀可基本得到控制，但仍會(huì)有相當(dāng)一部分的患者經(jīng)上述治療后療效不明顯或仍存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行性加重的情況[6-8]。腦型WD 患者的臨床癥狀可嚴(yán)重影響其工作、生活。

腦型WD 患者的診治是WD 研究領(lǐng)域的難題。神經(jīng)保護(hù)治療是目前WD 相關(guān)臨床研究的熱點(diǎn)，目前臨床上尚無嚴(yán)格意義上完全有效的WD 神經(jīng)保護(hù)劑。高壓氧治療(Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是目前臨床上應(yīng)用較多、且安全有效的一種神經(jīng)保護(hù)治療方法[9-10]。但針對(duì)WD 的高壓氧神經(jīng)保護(hù)治療，臨床上尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。本文對(duì)40 例腦型WD 患者進(jìn)行研究，旨在探討用高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅療法治療腦型WD 的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019 年1 月至2021 年12 月在廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受診治的腦型WD 病例40 例〔平均年齡（27.05±6.79）歲〕，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組（20 例/ 組）。觀察組患者中有男9 例，女11例；其年齡為15 ～44 歲，平均年齡為（28±7.91）歲；其平均病程為（77.8±22.4）個(gè)月，平均血清銅藍(lán)蛋白的水平為（133.29±14.86）μg/mL，平均血清銅的水平為（8.76±7.01）μmol/L，平均24h 尿銅的水平為（405.79±102.33）μg/24h。對(duì)照組患者中有男10 例，女10 例；其年齡為14 ～39 歲，平均年齡為（26.1±5.51）歲；其平均病程為（73.7±24.5）個(gè)月，平均血清銅藍(lán)蛋白的水平為（139.72±17.22）μg/mL，平均血清銅的水平為（9.52±6.58）μmol/L，平均24h 尿銅的水平為（433.59±90.77）μg/24h。兩組患者的年齡、性別、病程等基線資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究已獲得廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 研究對(duì)象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病情符合WD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且以腦型癥狀為首發(fā)癥狀[3,11]。2）治療時(shí)間符合本研究的要求（二巰基丙磺鈉驅(qū)銅治療2 個(gè)療程，高壓氧治療2 個(gè)療程）。3）對(duì)本研究的目的及實(shí)施方法知情同意，并自愿簽署知情同意書。4）診療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在凝血功能障礙。2）存在肝臟、腎臟功能及心功能的明顯損傷。3）合并有其他影響肌張力的疾病。4）存在精神障礙、藥物或酒精依賴。5）存在視聽功能障礙或因其他原因而不能配合完成本研究。6）存在《中華醫(yī)學(xué)會(huì)高壓氧分會(huì)關(guān)于“高壓氧治療適應(yīng)證與禁忌證”的共識(shí)(2018 版)》中所描述的禁忌證及相對(duì)禁忌證[12]。

1.3 治療方法

為對(duì)照組患者靜脈滴注20mg/kg/d 的二巰基丙磺鈉（最大劑量為1000mg/d）進(jìn)行驅(qū)銅治療，連續(xù)用藥6 d。第7 天起靜脈滴注葡萄糖酸鈣，20mL/d，分2 次滴注；同時(shí)口服葡萄糖酸鋅片，1260mg/d，分3次服用（三餐前0.5 ～1 h 服用），連續(xù)用藥2 d。治療8 d 為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上，對(duì)觀察組患者進(jìn)行高壓氧治療，治療6 d 為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程（兩療程之間應(yīng)間隔2 d）。

1.4 肌張力障礙的評(píng)估

分別于治療前后采用BFM-M 量表評(píng)估兩組患者肌張力障礙的嚴(yán)重程度[13]。分別對(duì)構(gòu)音障礙、震顫、共濟(jì)失調(diào)、動(dòng)作遲緩或僵硬、肌張力障礙、舞蹈癥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，各組癥狀的分值均為0 ～4分（0 分為無癥狀，4 分為嚴(yán)重），最高分為120 分。

1.5 超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase,SOD）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的測(cè)定

分別于治療前后采集兩組患者的靜脈血，分離血清后進(jìn)行檢測(cè)。血清SOD 的水平采用黃嘌呤氧化酶法進(jìn)行測(cè)定，血清MDA 的水平采用硫代巴比妥酸化學(xué)比色法進(jìn)行測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清SOD、MDA 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者血清SOD 的水平較治療前顯著升高，且高于對(duì)照組患者治療后血清SOD 的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者血清MDA 的水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者血清MDA 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的比較（±s）

注：a 與治療前比較，P ＜0.01。

組別 SOD（U/L） MDA（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=20）對(duì)照組（n=20）104.6±9.9 116.75±6.85a 5.6±0.9 5.45±0.78 105.15±11.83 109.2±9.29 5.43±0.58 5.18±0.7 t 值 0.16 2.93 0.71 1.15 P 值 0.87 0.006 0.09 0.26

2.2 兩組患者治療前后BFM-M 評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的BFM-M 評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的BFM-M 評(píng)分較治療前顯著降低，且低于對(duì)照組患者治療后的BFM-M 評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后BFM-M 評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后BFM-M 評(píng)分比較（分，±s）

注：a 與治療前比較，P ＜0.05。

組別 治療前 治療后觀察組（n=20） 23.25±13.22 20.7±12.32a對(duì)照組（n=20） 22.4±10.77 21.85±10.4 t 值 0.22 0.97 P 值 0.81 0.04

3 討論

WD 是一種銅代謝障礙性疾病。此病主要是由過多的銅在腦、肝、腎等器官中蓄積導(dǎo)致銅中毒引起的。此病患者的主要臨床表現(xiàn)為錐體外系癥狀、肝臟損害和角膜K-F 環(huán)等。銅在腦內(nèi)沉積可使整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)受累，但以豆?fàn)詈藘?nèi)的殼核最為顯著。銅在腦組織中異常沉積，可造成腦局部缺血、水腫，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生、壞死和囊變，最終可導(dǎo)致神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)[14-16]。WD 患者常以腦型癥狀起病。腦型WD 患者多存在肢體不自主抖動(dòng)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、生活不能自理等情況。腦型WD 的診治是WD 治療研究領(lǐng)域的難題，困擾著眾多從事相關(guān)研究的專家學(xué)者。

有研究指出，銅的神經(jīng)毒性與氧化應(yīng)激有密切關(guān)系。相關(guān)的研究表明，神經(jīng)元中過量的銅可與活性氧離子發(fā)生反應(yīng)并誘導(dǎo)生成氧自由基，進(jìn)而可造成ATP合成的減少、DNA 的損傷和神經(jīng)元的凋亡[17]。神經(jīng)保護(hù)治療是當(dāng)前WD 相關(guān)臨床研究中的熱點(diǎn)。有研究證實(shí)，神經(jīng)保護(hù)治療可減少病理狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，減輕其炎癥損傷，抑制其凋亡并促進(jìn)其再生與修復(fù)[18]。針對(duì)WD 的神經(jīng)保護(hù)治療，目前臨床上尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。探究對(duì)腦型WD 患者進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的有效治療方案具有重要的意義。

高壓氧治療是目前臨床上應(yīng)用較多且安全有效的一種神經(jīng)保護(hù)治療。該療法目前廣泛用于一氧化碳中毒、突發(fā)性耳聾、腦外傷及腦退行性病變等疾病的治療[9]。高壓氧治療的作用機(jī)制主要是通過增加周圍環(huán)境中的大氣壓和氧分壓來提高氧分子在組織內(nèi)的彌散距離，使氧分子與組織充分接觸，從而改善組織內(nèi)微環(huán)境[10]。有研究表明，高壓氧治療能夠降低腦損傷后炎癥介質(zhì)的生成速度，從而可減輕腦組織的損傷[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療可降低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡率。這可能與高壓氧治療可誘導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2 和氧自由基清除劑SOD 的表達(dá)有關(guān)[20-23]。SOD 是一種重要的抗氧化酶，可減輕過氧化反應(yīng)和氧自由基對(duì)腦組織的損傷[24]。MDA 是脂質(zhì)過氧化的毒性產(chǎn)物，可間接反映出組織細(xì)胞的損傷程度[25]。本研究的結(jié)果表明，高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅治療能夠顯著提升腦型WD 患者血清SOD 的水平。這提示，高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅治療能對(duì)腦型WD 患者的腦組織起到一定的保護(hù)作用。

本研究的結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的BFM-M 評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的BFM-M 評(píng)分較治療前顯著降低，且低于對(duì)照組患者治療后的BFM-M 評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明，高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅治療能改善腦型WD 患者的神經(jīng)癥狀。高壓氧治療是目前已廣泛應(yīng)用于臨床神經(jīng)保護(hù)的一種治療方法，對(duì)多種急、慢性腦損傷性疾病均有明顯的療效。本研究提示高壓氧治療能改善腦型WD 患者的神經(jīng)癥狀。但需要注意的是，在本研究中，并非所有接受高壓氧治療的腦型WD 患者的腦型癥狀均得到了改善。這提示，在對(duì)腦型WD 患者進(jìn)行高壓氧治療時(shí)需遵循個(gè)體化治療原則，以減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。筆者認(rèn)為，高壓氧治療可作為部分腦型WD 患者在傳統(tǒng)的驅(qū)銅、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)肝臟等常規(guī)治療之外值得選擇的治療方法。本研究存在以下不足之處：1）本研究的病例數(shù)相對(duì)偏少，高壓氧治療療程相對(duì)較短，無法完全顯示高壓氧治療對(duì)腦型WD 患者的全部影響；2）本研究為單中心研究；3）本研究中僅進(jìn)行了短期隨訪觀察，高壓氧治療的療效是否能長(zhǎng)時(shí)間維持，仍需通過進(jìn)一步的中長(zhǎng)期隨訪來證實(shí)。

綜上所述，高壓氧治療能對(duì)腦型WD 患者起到一定程度的腦保護(hù)作用，能改善其神經(jīng)癥狀。對(duì)腦型WD 患者進(jìn)行高壓氧治療需遵循個(gè)體化的治療原則。