17例MELAS綜合征患者的臨床及頭部MRI特點分析

周 潔， 汪 昌， 歐夢迪， 余亞運， 喻緒恩,

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)綜合征是一種由線粒體功能和(或)結構障礙引起的線粒體腦肌病的一種常見類型，主要累及腦和橫紋肌。患者多在20歲前發病，少數在40歲以后發病[1]，其臨床多表現為卒中樣發作、癲癇、頭痛等，在沒有進行肌肉病理和基因檢測前易被誤診為腦梗死、單純皰疹病毒性腦炎、高氨血癥、可逆性后部腦病綜合征、中樞神經系統血管炎等[2～4]，從而影響治療和預后。基因檢測、肌肉病理是確診MELAS綜合征的金標準[2]，二者對其診斷價值非常大，但不易重復檢查，不能動態觀察病情的演變，迄今臨床缺乏動態隨訪的檢查手段，尤其在預判卒中發作的前期提供預警檢查項目的相關研究。

頭部MRI是診斷MELAS綜合征的重要輔助手段，可行性和患者接受度更高，其特異性表現、動態變化與患者的臨床癥狀、病情變化、鑒別診斷及預后有直接關系[5]。目前對MELAS 綜合征的臨床表現、頭部MRI進行全面研究報道的相對較少，本文回顧性分析了17例MELAS綜合征患者的臨床及頭部MRI特點，以提高臨床醫師對MELAS綜合征頭部MRI特異性表現的認識，預判卒中再次發作，減少誤診漏診。

1 資料與方法

1.1 研究對象 于2011年2月-2020年9月在我院收集病例資料，經基因檢測或肌肉活檢符合Yatsuga[6]等2012年提出的診斷標準，納入研究范圍。17例患者均通過肌肉病理或基因檢測確診，17例患者中男女比例為7∶10，發病年齡范圍為3歲～44歲，病程為1 m～15 y。基因檢測結果(見圖1)；肌肉病理結果(見圖2)。

圖1 患者mtDNA的 Sanger 測序結果:可見 A3243G 點突變(紅色箭頭所指)

A：不整邊肌纖維(HE染色，×200)；B：破碎紅纖維(RRF)(MGT染色，×200)；C：強反應性血管(SSVs)(SDH染色，×200)；D：大量藍纖維(S/C雙染，×200)(異常表現，黑色箭頭所指)圖2 肌肉病理結果

1.2 研究方法 回顧性統計了17例MELAS綜合征患者的臨床表現、頭部MRI資料，并統計了17例患者的其他檢查結果，包括靜止性乳酸、肌酸激酶、腦電圖和肌電圖檢查，最后進行分析。

2 結 果

2.1 臨床表現 癲癇(6/17)和頭痛(4/17)是本組患者主要的首發癥狀，另外本組中以嘔吐、視力障礙、右下肢無力、卒中樣發作、高乳酸血癥、上消化道出血、肺炎為首發癥狀的各1例。病程中常見臨床癥狀為頭痛(16例)、癲癇發作(15例)、視力障礙(14例)、精神癥狀(12例)、惡心嘔吐(9例)、聽力障礙(8例)、智力障礙(8例)、卒中樣發作(7例)，13例患者身材矮小。

2.2 一般檢查結果 17例患者中6例患者檢測自行車增量疲勞試驗的結果均為陽性；16例患者檢測靜止性乳酸的結果有11例(11/16)升高；12例患者檢測血肌酸激酶的結果有6例(6/12)升高。11例患者肌電圖檢測結果顯示5例(5/11)為肌源性損害。11例患者腦電圖檢測結果均為異常腦電圖。

2.3 頭部MRI結果 17例患者的頭部MRI均存在明顯異常，主要表現為大腦半球皮質區長T1、長T2信號，DWI序列和FLAIR序列呈高信號，MRS可見加深倒置的乳酸峰(Lac峰)，12例患者顳葉受累(12/17)，10例頂葉受累(10/17)，10例枕葉受累(10/17)，2例基底節區受累(2/17)，2例額葉受累(2/17)，單純累及顳葉3例，同時累及多個腦葉13例，6例患者有不同程度的大腦和(或)小腦萎縮。17例MELAS綜合征患者的頭部MRI檢查結果(見表1)。患者典型頭部MRI影像(見圖3)。

A：T1WI右側枕頂葉長T1信號；B：T2WI右側枕頂葉長T2信號；C：DWI右側枕顳葉及左側枕葉高信號；D：矢狀位T1WI枕頂葉長T1信號；E：DWI右側枕頂葉高信號；F：MRA未見明顯異常(異常病灶，紅色箭頭所指)圖3 MELAS綜合征患者頭部MRI、MRA結果

表1 17例MELAS綜合征患者的頭部MRI檢查結果

3 討 論

MELAS綜合征是X染色體隱性遺傳性疾病,主要為母系遺傳，少數為散發，且不是所有的世代都會表現出臨床癥狀，不同的家庭成員之間也會表現出不同的臨床癥狀，這與不同類型的細胞受影響有關[7]。MELAS綜合征發病年齡跨度較大，患者多在40歲前發病，75%患者20歲前發病[1]，本組患者中40歲以后發病的患者有2例，趙丹華等[8]報道了10例40歲以后發病的晚發型MELAS綜合征患者，也有個案報道患者74歲才被診斷為MELAS綜合征[9]。

MELAS綜合征的臨床表現多種多樣，主要為卒中樣發作、癲癇、頭痛、嘔吐、運動不耐受，可伴身材矮小、發際線低、乳酸酸中毒、認知功能減退等。本組患者以癲癇發作、頭痛為最常見的臨床癥狀和首發癥狀，本組患者多見癲癇發作與顳葉受累有關，謝后林等[10]也報道了5例MELAS綜合征患者中4例(80%)首發癥狀是癲癇發作。本病頭痛則主要表現為典型偏頭痛和無視覺先兆的普通型偏頭痛[11]，有學者提出頭痛類型為偏頭痛的MELAS綜合征患者更容易發生癲癇[12]，目前國內對MELAS綜合征頭痛情況的研究較少。本組患者中卒中樣發作率較低，可能與問診的準確度和臨床醫生對本病的了解有關。

本病可導致多系統受累，腦、肌肉、心臟受累較為常見。本病累及心臟時可表現為心肌炎、預激綜合征等，本組中例16合并心肌炎，例8合并預激綜合征，在患有本病的一些患者中，心肌病可轉化為心力衰竭，并最終導致死亡[13]，另外MELAS綜合征患者具有一定程度的動脈粥樣硬化樣血管脆弱性，從而顯著提高了他們對卒中樣發作的敏感性[14]；損害呼吸系統可表現為肺炎、肺部感染等，本組中例4合并肺部感染，例10死于重癥肺炎。Hayashi等[15]也曾報道了1例MELAS/Leigh綜合征患者在確診后5個月死于吸入性肺炎。內分泌系統受損可表現為甲狀腺功能亢進或減退、性功能減退、糖尿病等[16]。由于MELAS綜合征有豐富的臨床表現形式，具有“迷惑性”，所以臨床上對于疑似MELAS綜合征的患者要盡快做肌肉病理檢查和基因檢測，減少誤診漏診，確診后要積極防治其他系統損害。

基因檢測和肌肉病理是診斷MELAS綜合征的金標準[2]，血乳酸值、頭部MRI是診斷本病的重要手段。相比于基因檢測和肌肉活檢，頭部MRI受有創性、經濟、時間影響更小，是診斷MELAS綜合征的重要手段，在發現病灶的范圍、數目、特異性改變方面具有優勢。MELAS綜合征的急性皮質病變最常影響初級視覺皮質、初級軀體感覺皮質、初級聽覺皮質和所有神經元密度高及代謝需求大的區域[17]，主要累及顳、頂、枕葉的皮質[2]，可同時累及多個腦葉，頭部MRI 可見長T1和長T2信號，FLAIR序列上呈高信號，MRS可見加深倒置的乳酸峰(Lac峰)。乳酸堆積會導致局灶性高灌注，同時乳酸堆積和腦血流量的增加會加重卒中發作時神經損傷，在頭部MRI中可見卒中發作導致的神經損傷是可逆的，這說明神經元和神經膠質尚未達到不可逆的程度[18,19]。在頭部MRI中可見患者反復發生卒中樣病變并且腦萎縮緩慢進展，伴隨這一變化，40%～90%的患者會出現認知障礙[20]。本組病例中患者均行頭部MRI檢查，顯示腦部病變主要分布在顳葉、頂葉和枕葉，以大腦半球皮質區長T1、長T2信號為特征性表現，且DWI和FLAIR序列呈高信號，主要為皮質受累，白質區較少受累，且病灶分布多呈不對稱性，可單發，也可為散在多發，皮質區的病變分布不沿供血動脈走形，這點可以與急性腦梗死進行鑒別，隨著病情進展，隨訪過程中患者病灶的范圍、數目發生了一定程度上的改變，呈現出此消彼長、反復性、游走性的現象，有學者解釋這種現象主要是由基因缺陷導致的病變活動性持續存在導致的[21]。

綜上所述，MELAS綜合征常引起多系統損害，可出現不同臨床特征，臨床上遇到青年腦卒中患者，尤其是頭部MRI提示顳葉、枕葉、頂葉異常信號并且病程中伴有偏頭痛、癲癇發作、視力障礙等癥狀的患者，要警惕是否為MELAS綜合征，并及時做肌肉病理和基因檢測以進一步確診，減少誤診誤治。