高尿酸血癥合并骨質疏松患者網膜素-1與骨密度及骨代謝指標的相關性*

廖春梅，顏瑋茹

(廣西壯族自治區桂林市人民醫院全科醫療科，桂林 541002)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于機體嘌呤異常代謝引起的代謝綜合征。骨質疏松(osteoporosis，OP)是表現為低骨量和損害骨微結構的代謝性骨病。我國近年來HUA和OP的患病率逐年遞增，患病人群龐大，嚴重危害人類健康，目前研究更敏感的生物因子進行有效的防治是骨質疏松研究的熱點。故關于血尿酸和骨質疏松關系的基礎和臨床研究越來越多[1-2]。網膜素-1(omentin-1)是一種脂肪細胞因子，在人網膜脂肪組織中特異表達，與機體胰島素抵抗、炎癥反應、糖脂代謝、氧化應激和免疫激活密切相關[3]。研究發現Omentin-1可通過調節成骨細胞中核因子-κB受體活化因子配基(receptor activator of nuclear factor kappa B ligared，RANKL)和骨保護素(osteoprotegrin，OPG)水平參與OP的發生，影響骨代謝指標[4-5]。目前對于Omentin-1與HUA合并OP相關研究較少，本研究通過比較HUA合并OP患者網膜素-1水平分析其與骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代謝指標的相關性，探索在HUA合并OP發病機制中網膜素-1所起的作用和意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年7月—2021年7月診斷的HUA合并OP患者(HUA+OP組)、OP患者(OP組)和同期健康體檢者(NC組)，每組各100例。其中HUA+OP組男49例，女51例，年齡(73.27±9.51)歲；OP組男50例，女50例，年齡(72.79±9.25)歲；NC組男50例，女50例，年齡(72.69±9.72)歲；且3組女性均為絕經后女性。納入標準：HUA符合《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》診斷標準[6]。OP符合《中國老年骨質疏松癥診療指南(2018)》診斷標準[7]。研究對象近1年均未服用降尿酸藥物、雙膦酸鹽、含鈣藥物、糖皮質激素、維生素D等影響骨代謝類藥物。排除標準：排除合并影響骨代謝疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、自身免疫性疾病、糖尿病、急性腦血管病、心力衰竭、風濕性心肌病、血液系統疾病、嚴重感染。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。研究對象均簽署知情同意書。

1.2研究方法 收集各組年齡、性別、體質量、身高等相關參數，計算體質量指數(body mass index，BMI)。所有研究對象在禁食12 h后抽取外周靜脈血，采用德國羅氏C702全自動生化分析儀檢測血尿酸(uric acid，UA)，采用德國羅氏公司Cobas E-601全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑盒測定25(OH)D3(批號：00573620)、N端骨鈣素(N-MID)(批號：00554139)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)(批號：00546961)、β-膠原降解產物(β-CTX)(批號：00551726)等骨轉換指標水平。并留取一份5 mL空腹靜脈血，靜止1 h后，以3000 r·min-1離心15 min(r=10 cm)后收集上層血清3 mL并保存于-80 ℃冰箱，采用酶聯免疫法(ELISA)測定檢測血清Omentin-1(上海酶聯生物科技公司人網膜素-1試劑盒，貨號：ml037672)。采用雙能X線BMD測定儀(美國GE雙能骨密度儀Prodigy Advance)檢測研究對象的正位腰椎(L1-L4)、全髖部和股骨近端(Neck、Troch、Ward's三角)BMD。

2 結果

2.1各組一般資料比較 各組性別、年齡和BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。HUA+OP組的UA水平高于NC組和OP組，差異有統計學意義(P<0.05)。OP組和HUA+OP組的25(OH)D3水平低于NC組，且HUA+OP組25(OH)D3水平明顯低于OP組，差異有統計學意義(均P<0.05)。各組年齡和BMI比較，差別無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較Tab.1 Comparison of patients' basic characteristics among three groups

2.2各組網膜素-1與骨代謝標記物比較結果 HUA+OP組和OP組的網膜素-1和N-MID均低于NC組，HUA+OP組明顯低于OP組(均P<0.05)，差異有統計學意義。NC組、OP組、HUA+OP組的PINP水平排序均由低到高(均P<0.05)，差異有統計學意義。OP組和HUA+OP組的β-CTX水平均高于NC組，差異有統計學意義。見表2。

表2 3組網膜素-1與骨代謝標記物比較Tab.2 Comparison of omentin-1 and bone metabolic markers among three groups

2.33組L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD比較結果 HUA+OP組L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD均顯著低于OP組和NC組(均P<0.05)；OP組L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD均顯著低于NC組(均P<0.05)，差異有統計學意義。見表3。

表3 3組BMD比較Tab.3 Comparison of bone mineral density among three groups

2.4Pearson相關分析血清網膜素-1水平與各項指標的相關性 分析顯示NC組血清網膜素-1水平與Neck、Ward's三角和全髖部BMD、N-MID呈正相關(P<0.05)，與BMI、UA、PINP呈負相關(P<0.05)。OP組血清網膜素-1水平與25(OH)D3、L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD、N-MID呈正相關(P<0.05)，與BMI、β-CTX、PINP呈負相關(P<0.05)。HUA+OP組血清網膜素-1水平與25(OH)D3、L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髖部BMD、N-MID呈正相關(P<0.05)，與BMI、UA、β-CTX、PINP呈負相關(P<0.05)。見表4。

表4 Pearson相關分析血清網膜素-1水平與各項指標的相關性(r) Tab.4 Correlation between serum omentin-1 levels and various indexes(r)

2.5Logistic回歸分析HUA+OP發生的多因素 β-CTX是HUA發生OP的重要危險因素(OR=1.082，P<0.05)，而且網膜素-1和25(OH)D3是OP的保護因素(OR=0.178，0.152，P<0.05)。見表5。

表5 Logistic回歸分析HUA+OP發生的多因素分析 Tab.5 Logistic regression analysis on the risk factors of HUA combined with OP

3 討論

隨著人類生活方式的轉變，全球HUA和OP發病率明顯上升，其累及多系統的危害性引起人們重視[6-8]。OP是一種受機體內分泌代謝、藥物及營養狀況等多因素影響，以低骨量和損害骨微結構為特征，使骨折風險增加，嚴重影響生活質量的代謝性骨病[9-10]。研究發現脂肪細胞因子可通過調節相關信號通路影響骨細胞的增殖和分化，參與骨轉換[11]。目前有證據表明網膜素-1可通過抑制成骨分化和炎癥反應及舒張血管等作用在成骨破骨共同培養下刺激成骨OPG的生成和分泌[12]。因此探索HUA和OP患者網膜素-1表達改變與BMD和骨代謝指標的關系有重要的臨床意義。

本研究發現與OP組和NC組比較，HUA合并OP患者網膜素-1、25(OH)D3、N-MID水平均較低，PINP水平均較高，而HUA+OP患者和OP患者β-CTX水平均較NC組高，這提示網膜素-1和骨代謝密切相關，可能是HUA合并OP風險的生物標志物，這與應大文等[4]研究結果有相似之處，分析其原因可能與網膜素-1抑制成骨分化及炎性反應，使脂肪細胞對葡萄糖的攝取能力增加，改善胰島素抵抗，參與骨轉換有關[13]。李璟等[14]發現骨代謝在機體的糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗加重時可受到阻滯，導致成骨細胞功能受損，骨礦物質鈣、磷等代謝失衡，骨轉換率降低，最終引起OP甚至脆性骨折。

本研究進一步發現血清網膜素-1水平與BMD呈正相關，說明網膜素-1可通過改變骨礦密度與重塑骨強度起到保護BMD作用。而柴瑛[15]也發現在老年男性OP性髖部骨折患者血清網膜素-1通過多途徑調節成骨、破骨細胞活性從而影響骨轉換。研究發現網膜素-1可通過抑制IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細胞因子的激活，調節RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)的表達，抑制破骨細胞的形成，骨吸收減少，促進骨形成，保護BMD[16-17]，這與本研究結果一致。同時Pearson相關分析發現血清網膜素-1與骨代謝指標顯著相關，當網膜素-1表達水平越低，對成骨細胞保護作用越弱，最終影響骨代謝，這提示上調血清網膜素-1水平可能是防治HUA和OP的重要環節。WANG等[18]發現體內成骨細胞分泌介質RANKL與破骨細胞前體質膜上的受體(RANK)結合刺激其分化為成熟的破骨細胞(osteoc last，OC)。為了平衡該介質，成骨細胞(osteoblast，OB)合成和分泌OPG能競爭性阻礙RANK-RANKL的結合，進而減少OC的形成。有研究[5]發現網膜素-1可通過RANKL/OPG/RANK通路參與調節骨穩態，并可通過降低RANKL/OPG比值改善雌激素缺乏誘導的骨丟失。

本研究Logistic回歸分析顯示網膜素-1是HUA+OP患者的保護因素，表明網膜素-1與骨密度和骨代謝密切相關，是影響OP患者預后的獨立危險因素，在維持骨吸收和骨生成的平衡上擔當重要角色，可作為疾病評估的生物標志物，這與ZHANG等[16]研究結果一致。網膜素-1在體外可經磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路以劑量依賴性的方式誘導人OB增殖，增加OPG表達促成骨形成；并通過阻礙RANKL的表達使破骨細胞生成基因轉錄被抑制，從而間接減少生成破骨細胞[19-20]。而低水平網膜素-1則會導致對OB增殖的激活減少，影響成骨，使破骨增加致骨量流失。并且網膜素-1可激發Akt eNOS信號通路，來自內皮型一氧化氮合酶(eNOS)途徑的NO可作為雌激素在骨中的中介物，調控骨代謝[21-22]。故建議臨床在對OP患者行基礎治療的同時，可進一步提高網膜素-1水平。

綜上，本研究發現HUA合并OP患者血清網膜素-1水平顯著下降，且與骨密度及骨代謝指標密切相關，故血清網膜素-1涉及HUA合并OP的病理生理過程。在控制其他危險因素和常規治療的同時對HUA合并OP患者加強網膜素-1水平的治療和監測，對延緩其發生發展有重要意義。