伏美替尼治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥患者的臨床觀察*

左強，江國強，方芳，李嶠珂，周琦

（武警四川總隊醫院1.呼吸與危重癥醫學科，2.腫瘤科，四川 樂山 614000）

肺癌為臨床常見惡性腫瘤之一，具有發病率、病死率高等特點，其中非小細胞肺癌占比較高，而非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變率約為55%[1]。相關研究報道，非小細胞肺癌病死率較高，5年存活率＜15%[2]。相比傳統化療藥物，分子靶向治療非小細胞肺癌是近年來研究的熱點[3]。EGFR 家族及其配體在非小細胞肺癌的發生、發展中發揮重要作用，而表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）用于肺癌的治療效果較好，但隨著治療時間的推移，易發生耐藥[4-5]，嚴重影響療效，需尋求更為有效的治療方法。

伏美替尼為第三代EGFR-TKI，可通過阻斷EGFR 分子內絡氨酸激酶的自磷酸化，阻止絲裂原活化蛋白激酶等通路的信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖、分化等，進而發揮抗腫瘤作用[6]。目前伏美替尼治療EGFR 突變陽性非小細胞肺癌EGFR-TKI 耐藥患者的臨床效果鮮見報道。鑒于此，本研究對武警四川總隊醫院收治的EGFR 突變陽性非小細胞肺癌EGFR-TKI 耐藥患者進行研究，對上述問題進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究依據前瞻性、隨機、對照、單盲、單中心臨床研究方法進行設計。選取2021年3月—2021年9月武警四川總隊醫院收治的EGFR 突變陽性非小細胞肺癌EGFR-TKI 耐藥患者76 例為研究對象，并隨機分為對照組37 例，實驗組39 例。對照組給予培美曲塞靜脈滴注500 mg/m2，1 次/3 周，21 d 為1 個治療周期。觀察組在實驗組基礎上口服伏美替尼，40 mg/次，2 次/d。所有患者用藥至疾病進展或出現無法耐受的不良反應。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對本研究知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①臨床病理確診為非小細胞肺癌，臨床分期Ⅲ、Ⅳ期[7]；②基因檢測為EGFR 突變陽性[8]；③一線EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼）治療發生耐藥（治療時或治療后出現疾病進展），并經血液標本檢測為EGFR T790M 突變陽性[9]；④年齡＞18 歲；⑤預計生存期＞3 個月；⑥卡氏功能狀態評分（Karnofsky performance status,KPS）＞60 分。

1.2.2 排除標準①合并其他惡性腫瘤；②重要臟器功能嚴重障礙；③合并精神性疾病或認知功能障礙；④近3 個月接受激素治療；⑤妊娠、哺乳期女性；⑥濫用藥物、吸毒史；⑦免疫缺陷或血液系統疾病；⑧既往使用本研究藥物治療；⑨依從性差或不配合治療、失訪者。

1.3 主要試劑

培美曲塞，規格：500 mg/片，國藥準字H20173301，四川匯宇制藥有限公司。伏美替尼，規格：40 mg/片，國藥準字H20210008，上海艾力斯醫藥科技股份有限公司。

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen, CA）19-9、細胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen,CYFRA21-1）試劑盒購自上海齊源生物科技有限公司，基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor matrix metalloproteinase inhibitor 1,TIMP-1）試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效評價依據實體瘤療效評價標準[10]評估療效，分為①完全緩解（complete response,CR）：臨床癥狀和原病灶消失，且持續1 個月以上；②部分緩解（partial response, PR）：臨床癥狀明顯減輕和原病灶縮小＞50%，且持續1 個月以上；③疾病穩定（stable disease, SD）：臨床癥狀未見減輕，原病灶縮小≤50%或增大≤25%，且持續1 個月以上；④疾病進展（progressive disease, PD）：臨床癥狀加重，出現新病灶或原病灶增大＞25%。客觀緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。

1.4.2 酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤標志物水平采集所有研究對象空腹靜脈血3 mL，3 200 r/min 離心10 min 分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測CEA、CA19-9、CYFRA21-1 水平。

1.4.3 酶聯免疫吸附試驗檢測MMP-9、TIMP-1水平采集所有研究對象空腹靜脈血2 800 r/min 離心10 min 分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測MMP-9、TIMP-1 水平。

1.4.4 安全性統計患者治療期間胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等情況，不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高表示越嚴重[11]。

1.4.5 預后兩組患者自納入起開始隨訪，隨訪時間6～12 個月，采用電話、門診等方式隨訪，以全因死亡、隨訪時間截止為隨訪終點。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較用t檢驗，多組比較用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；預后生存情況用Kaplan-Meier 生存曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

本研究共篩選185 例，成功入組76 例；實驗組與對照組性別構成、年齡、臨床分期、KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組臨床療效比較

對照組與實驗組的ORR 比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=5.502，P=0.019），實驗組高于對照組。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組腫瘤標志物的變化

對照組與實驗組治療前后CEA、CA19-9、CYFRA21-1 的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組治療前后CEA、CA19-9、CYFRA21-1 的差值大于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物的差值比較 （μg/L，±s）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物的差值比較 （μg/L，±s）

組別對照組實驗組t 值P 值n 37 39 CEA 16.28±5.46 23.16±6.18 5.133 0.000 CA19-9 28.36±6.03 44.74±7.25 10.678 0.000 CYFRA21-1 21.32±4.21 27.01±3.74 6.236 0.000

2.4 兩組MMP-9、TIMP-1水平的變化

對照組與實驗組治療前后MMP-9、TIMP-1 的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組治療前后MMP-9、TIMP-1 的差值大于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1的差值比較（ng/mL，±s）

表4 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1的差值比較（ng/mL，±s）

組別對照組實驗組t 值P 值n 37 39 MMP-9 46.44±10.35 95.98±16.24 15.763 0.000 TIMP-1 12.92±2.76 32.24±6.83 16.007 0.000

2.5 兩組安全性比較

實驗組不良反應有消化道反應4 例（Ⅰ、Ⅱ級3例，≥Ⅲ級1例），腹瀉3例（Ⅰ、Ⅱ級2例，≥Ⅲ級1 例），Ⅰ、Ⅱ級皮疹、甲溝炎及骨髓抑制各2 例，總發生率為33.33%（13/39）；對照組的藥物不良反應有消化道反應3 例（Ⅰ、Ⅱ級2 例，≥Ⅲ級1 例），腹瀉4 例（Ⅰ、Ⅱ級3 例，≥Ⅲ級1 例），Ⅰ、Ⅱ級皮疹、骨髓抑制各2 例，總發生率為29.73%（11/37）。兩組不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.114，P=0.736）。

2.6 兩組預后比較

截止隨訪結束（隨訪時間6～12 個月，中位隨訪時間8 個月），對照組、實驗組均無失訪；實驗組、對照組生存率分別為46.15%（17/39）和27.03%（10/37），差異有統計學意義（χ2=4.378，P=0.036），實驗組存活率高于對照組。見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

肺癌為臨床常見惡性腫瘤，約80%肺癌為非小細胞肺癌[12]。近年來，隨著環境污染加劇，肺癌發病率逐年增加，EGFR 突變陽性非小細胞肺癌患者也隨之增加[13]。目前臨床對EGFR 突變陽性非小細胞肺癌患者多采用一線EGFR-TKI 藥物治療，但治療約1年后多數患者出現耐藥現象，致使腫瘤進展，其中約65%是由于EGFR T790M 突變陽性所導致的耐藥，急需尋求更為有效的治療方法改善耐藥[14-15]。

本研究中，實驗組ORR 高于對照組，提示伏美替尼可提高EGFR 突變陽性非小細胞肺癌EGFRTKI 耐藥患者臨床療效。分析其原因可能為伏美替尼為EGFR-TKI 藥物的一種，可能通過抑制絡氨酸激酶區域磷酸化過程，抑制信號傳導，進而發揮抑制腫瘤的作用[16]。本研究結果顯示，實驗組治療前后CEA、CA19-9 及CYFRA21-1 的差值大于對照組，可能為伏美替尼能夠通過抑制EGFR 自身磷酸化，從而影響腫瘤細胞的增殖、侵襲等信號傳導途徑，更好地發揮抗腫瘤作用[17]。本研究結果表明，實驗組治療前后MMP-9、TIMP-1 的差值大于對照組，可能為惡性腫瘤的浸潤、轉移為一個多步驟、多階段的過程，而腫瘤細胞能否形成轉移的關鍵步驟為腫瘤組織對細胞外基質降解、上皮間質轉換等。MMP-9、TIMP-1 參與上皮間質轉換、腫瘤基底膜降解的過程，其中血清MMP-9 是一種內源性蛋白水解酶，在腫瘤基底膜降解中發揮重要作用，可促進基底膜破壞[18-20]。TIMP-1 為MMP-9 天然活性抑制因子，與MMP-9 結合后可抑制MMP-9 活性，抑制腫瘤的轉移、侵襲。因此EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌EGFR-TKI 耐藥患者采用伏美替尼治療可降低血清MMP-9、TIMP-1 水平，進而抑制腫瘤進展。本研究結果表明，實驗組與對照組的藥物不良反應發生率接近，提示安全性良好；實驗組生存率高于對照組，提示伏美替尼可提高患者存活率，延長生存時間。伏美替尼通過提高臨床療效，降低腫瘤標志物和血清MMP-9、TIMP-1 水平，延長患者的生存時間。

綜上所述，伏美替尼可提高EGFR 突變陽性非小細胞肺癌EGFR-TKI 耐藥患者臨床療效，降低腫瘤標志物和血清MMP-9、TIMP-1 水平，延長患者生存時間，且安全性良好，值得在臨床推廣應用。本研究存在的不足之處在于所納入的病例數較少，且為單中心研究，在后續的研究中需彌足以上不足，進一步驗證本研究結果。