3%地夸磷索鈉滴眼液治療瞼板腺功能障礙相關性干眼

劉子彬，張 蕊，李 能，來 堅

0引言

干眼(dry eye)是眼科最常見疾病，由各種病因引起淚液分泌異常、成分異常導致眼部干澀、灼熱、畏光、眼部充血、視力波動、異物感及刺激性流淚等的一類疾病[1]；其中與瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)相關的干眼約占80%[2]，該類型干眼的發病機制主要是因瞼板腺功能異常導致瞼脂的異常分泌，不能在淚膜表面形成具有正常功能的脂質層，從而引起淚液的過度蒸發和淚膜破裂時間縮短形成干眼[3]。目前治療方法有通過疏通瞼板腺管改善瞼脂的代謝和局部使用人工淚液潤滑眼表等治療方式達到緩解患者干眼癥狀[4]；中醫將干眼納入白澀癥范疇，養血潤目顆粒以養血柔肝、清熱滋陰等功效且在一定程度上能改善上述癥狀[5]。本研究主要回顧分析在我院通過局部使用3%地夸磷索鈉滴眼液聯合養血潤目顆粒治療MGD相關的干眼臨床療效。

1對象和方法

1.1對象回顧分析我院2020-05/2021-05就診我院眼科的瞼板腺功能障礙相關性干眼患者280例560眼，其中男103例，女177例；年齡58.21±9.03歲，病程11±2.8mo。采用隨機數字表法將患者分為治療組160例320眼，其中女99例，男61例；年齡59.03±8.92歲，病程10.05±4.11mo。對照組120例240眼,女78例，男42例；年齡58.67±8.87歲，病程5.72±6.00mo。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均被診斷為MGD引起的干眼。干眼診斷標準[6]為OSDI>20分，TBUT≤10s,SⅠt<10mm/5min，TMH≤0.35mm。根據國際研討會診斷為MGD[7]：(1)瞼板腺體缺失；(2)瞼板腺分泌改變；(3)眼瞼形態改變。入選標準如下：所有患者均有至少6mo的干眼相關癥狀，且僅使用人工淚液。排除標準包括過去3mo內有眼科手術史、接觸鏡使用史或人工淚液以外的眼科治療史。如果患者目前有懷孕、哺乳或任何系統性疾病，如糖尿病、心臟病、精神病，也被排除在外。本研究經醫院倫理委員會批準和患者或家屬同意。

1.2方法全部患者進行瞼緣和瞼板腺的生物顯微鏡檢查，淚膜破裂時間(TBUT)、Schirmer I試驗(SⅠt)、眼表疾病指數(OSDI)和干眼紅外檢查，包括淚河高度(TMH)。

1.2.1治療方法對照組患者給予養血潤目顆粒劑，每日2次，每次1包，局部點用0.3%玻璃酸鈉滴眼液，每次1滴，每天4次；治療組患者給予養血潤目顆粒劑，每日2次，每次1包，局部點用3%地夸磷索鈉滴眼液，每次1滴，每天4次。兩組患者連續用藥4wk。分別于治療前，治療后2、4wk測定。

1.2.2觀察指標(1)OSDI問卷評分所有受試者均在醫師指導下完成填寫。(2)淚液分泌相關指標(SⅠt)取無菌試紙置于患者下方結膜囊1/3處,囑患者平視前方后閉眼,5min后取出試紙條測定淚液浸濕長度。(3)眼表綜合分析：采用Keratograph 5M眼表綜合分析儀測定淚河高度(tear meniscus height, TMH)、非侵入性淚膜破裂時間(non-invasive tear film break-up time, NITBUT),采用紅外光源拍攝下眼瞼淚河圖像,采用設備自帶的功能測定軟件測定TMH值；采用TF-Scan淚膜分析程序進行非解除、全自動測定NITBUT。(4)瞼板腺拍攝檢查，眼表綜合分析儀拍攝上下瞼板結膜面自動分析。評分標準：0分(無腺體缺失或萎縮)，1分(占總體1/3腺體缺失或萎縮)，2分(占總體1/3～2/3腺體缺失或萎縮)，3分(占總體的2/3以上腺體缺失或萎縮)，上、下瞼板腺都進行分析，最高積分為6分。(5)瞼板腺開口檢查輕按上、下瞼使得瞼緣上抬暴露，眼表綜合分析儀分別聚焦于上、下瞼板腺開口并拍照分析瞼板腺開口狀況，再輕按壓瞼板，查看瞼脂性狀，進行評分。根據瞼板腺開口狀況及瞼脂分泌物形狀評分[8]:0分(正常):瞼板腺開口無瞼脂堵塞、且清亮，按壓瞼脂為稀薄油狀;1分(輕度):1～2個開口堵塞，瞼脂呈淡奶黃樣，按壓排出稍困難;2分(中度):3～4個開口堵塞，瞼脂呈顆粒結石樣，按壓很難排出;3分(重度)：5個及以上開口堵塞，瞼脂呈牙膏條狀，按壓極難排出。(6)淚液相關炎癥因子測定[2]：患者均于檢查時收集淚液,淚液采用毛細管法收集,采用10μL玻璃毛細管在下瞼結膜囊淚阜處采用虹吸方法吸取淚液標本,共收集15μL,收集過程中不得使用眼表麻醉藥物或其他藥物,盡量不接觸眼表組織,采用酶聯免疫吸附試驗測定淚液白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,試驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.3療效評價根據患者臨床癥狀及淚液分泌相關疾病療效標準參照相關文獻綜合制定[9]：(1)治愈：患者臨床癥狀完全消失，NITBUT≥14s，TMH>0.2mm，SⅠt≥10mm/5min，瞼板腺評分為0分；(2)顯效：主觀癥狀明顯改善1分，7s0.2mm，5mm/5min≤SⅠt<10mm/5min，瞼板腺評分為1分；(3)有效：主觀癥狀改善2分，6s≤NITBUT≤7s，TMH<0.2mm，SⅠt<5mm/5min，瞼板腺評定為2分；(4)無效：主觀癥狀無改善3分，NITBUT≤5s，TMH<0.2mm，SⅠt<5mm/5min、瞼板腺評分為3分。有效率=(治愈+顯效+有效)眼數/總眼數×100%。

2結果

2.1兩組患者臨床療效比較治療組及對照組總有效率分別為95.6%、81.7%，兩組間比較差異具有統計學意義(χ2=11.00，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 眼

2.2兩組患者治療前后OSDI評分比較兩組患者治療

前后OSDI評分比較差異有統計學意義(F組間=24.642,P組間<0.05；F時間=10976.182,P時間<0.05；F交互=46.542,P交互<0.05)；治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=69.21、-95.80，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=75.24，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=59.79、-72.25，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=47.99，P<0.05)，見表2。經過治療后兩組在OSDI評分中患者癥狀得到明顯改善，且治療組優于對照組。

表2 兩組患者治療前后OSDI評分比較 分)

2.3兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后SⅠt比較，組間和交互差異無統計學意義(F組間=0.542,P組間=0.462；F交互=1.514,P交互=0.315)，時間有差異(F時間=315.675,P時間<0.05)。治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=-13.047、16.243，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=-4.838，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=-14.864、-5.415，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=15.575，P<0.05)，見表3；說明經過治療后兩組患者的SⅠt得到改善，但是治療組和對照組兩組對比差異無統計學意義(P>0.05)；在患者的干眼癥狀改善后，淚液分泌量稍許增多，從另一方面證明患者蒸發過強性干眼的淚液分泌量沒有異常，符合蒸發過強性干眼特點。

表3 兩組患者治療前后SⅠt比較

2.4兩組患者治療前后TMH比較兩組患者治療前后TMH比較，差異無統計學意義(F組間=2.432,P組間=0.119；F時間=595.656,P時間>0.05；F交互=9.018,P交互=0.468)，見表4。兩組在治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)。再次證明蒸發過強性干眼患者的癥狀在改善同時，對患者的淚河高度沒有變化；可能因為患者淚液分泌量正常，更加證明該類患者的干眼是因為MGD導致瞼脂分泌下降，破壞了淚膜的穩定性。

表4 兩組患者治療前后的TMH比較

2.5兩組患者治療前后NITBUT比較兩組患者治療前后NITBUT比較，差異有統計學意義(F組間=3.906,P組間=0.049；F時間=298.095,P時間<0.05；F交互=4.202,P交互=0.015)。治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=-27.320、32.638，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=-15.111，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=-12.914、18.238，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=-5.972，P<0.05)，見表5。說明經過治療后兩組NITBUT指標得到改善，且治療組改善明顯優于對照組，證明治療后淚膜的穩態得到提高，也再次證明該治療方法的有效性，且治療組的治療方案較對照組的效果更加佳。

表5 兩組患者治療前后NITBUT比較

2.6兩組患者治療前后瞼板腺管缺失評分比較兩組患者治療前后瞼板腺管缺失評分比較，差異有統計學意義(F組間=12.512,P組間<0.05；F時間=327.705,P時間<0.05；F交互=31.667,P交互<0.05)。治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=14.962、-24.166，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=13.483，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=9.150、-20.092，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=7.044，P<0.05)，見表6。兩組患者經治療后瞼板腺管的缺失率明顯下降，且治療組優于對照組。瞼板腺管的缺失與瞼板腺分泌瞼脂存在直接關系，患者的淚膜破裂時間延長與瞼板腺管的恢復息息相關。本試驗再次證明改善瞼板腺管功能能延長淚膜破裂時間，改善干眼癥狀。

表6 兩組患者治療前后瞼板腺管缺失評分比較 分)

2.7兩組患者治療前后瞼板腺瞼脂分泌通暢度評分比較兩組患者治療前后瞼板腺瞼脂分泌通暢度評分比較差異有統計學意義(F組間=12.570,P組間<0.05；F時間=790.030,

P時間<0.05；F交互=35.062,P交互<0.05)。治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=19.871、-37.566，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=10.656，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=8.628、-24.587，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較，差異有統計學意義(t=14.828，P<0.05)，見表7。兩組患者經治療后瞼板腺瞼脂分泌通暢度評分降低，且治療組優于對照組。說明經過治療后瞼板腺管堵塞減輕有利于排出瞼脂，可能與藥物改善了瞼板腺管炎癥反應有關，炎癥反應減輕后局部組織充血等引起的管腔狹窄減輕有利于瞼脂排出。證明該治療方案能從多方面治療蒸發過強相關性干眼。

表7 兩組患者治療前后瞼板腺瞼脂分泌通暢度評分比較 分)

2.8兩組患者治療前后淚液炎癥因子TNF-α比較兩組患者治療前后淚液炎癥因子TNF-α比較，差異有統計學意義(F組間=529.280,P組間<0.05；F時間=8261.664,P時間<0.05；F交互=398.829,P交互<0.05)。治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=40.906、-125.677，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=44.612，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=64.135、-148.461，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較，差異有統計學意義(t=81.873，P<0.05)，見表8。兩組患者經治療后淚液炎癥因子TNF-α因子下降明顯，且治療組明顯優于對照組。說明該藥物可抑制炎癥因子的釋放，改善瞼緣、結膜充血，恢復眼表正常生態環境，改善眼干、眼紅等癥狀。

表8 兩組患者治療前后淚液炎癥因子TNF-α比較

2.9兩組患者治療前后淚液炎癥因子IL-6比較兩組患者治療前后淚液炎癥因子IL-6比較差異有統計學意義(F組間=132.096,P組間<0.05；F時間=18627.874,P時間<0.05；F交互=238.521,P交互<0.05)。治療組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=96.328、-300.284，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較差異有統計學意義(t=101.377，P<0.05)；對照組治療前與治療后2、4wk比較，差異有統計學意義(t=55.195、-106.162，均P<0.05)，治療后2wk和治療后4wk比較，差異有統計學意義(t=58.947，P<0.05)，見表9。兩組患者經治療后淚液炎癥因子IL-6因子下降明顯，且治療組明顯優于對照組。說明該藥物可抑制多種炎癥因子的釋放，改善瞼緣、結膜充血和改善瞼板腺管功能等，以恢復眼表正常生態環境，改善眼干、眼紅等癥狀。

表9 兩組患者治療前后淚液炎癥因子IL-6比較

3討論

干眼臨床上又稱為干燥性角膜結膜炎，是眼科最常見

的眼部功能障礙之一,認為是淚液和眼表的多因素疾病，其特征是淚膜失去穩態后出現的眼部癥狀，導致眼部不適、視覺障礙和視疲勞等癥狀，并對眼表造成潛在損害。疾病長期存在時，淚液不足和蒸發損失都會導致淚膜進一步呈現高滲狀態，加重病情。由此產生的高滲應激反應可直接或間接誘發炎癥，導致大量炎癥因子(IL-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α)釋放[10-13]，造成局部組織中的上皮細胞及杯狀細胞的損失。這進一步降低了表面潤濕性和眼表的光滑性，降低局部淚液的不穩定性，使淚膜破裂時間縮短，惡性循環進一步加重高滲狀態的惡化[14]。

有研究表明[15]，干燥應激通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑刺激眼表上皮細胞產生炎癥介質，如IL-1β、TNF-α的高表達引發眼表一系列炎癥反應，可導致干眼的發生和發展。IL-6被認為是干眼中最重要的炎癥分子之一；有研究發現在MGD相關性干眼患者的淚液中IL-6水平顯著升高，還發現IL-6與瞼板腺缺失和SⅠt有相關性[16]。本研究進一步驗證了IL-6在MGD中的相關性。

瞼板腺是位于眼瞼瞼板的皮脂腺，分泌瞼脂，一種包含極性和非極性脂質的物質。通過眨眼動作將脂質涂布到淚膜上，并起到促進其穩定性和防止蒸發的作用。瞼板腺在維持健康的淚膜中起著至關重要的作用[17]，MGD是引起干眼最常見的原因，約占干眼患者的80%；MGD引起的干眼最終會對個人的日常活動還有工作效率產生非常嚴重的影響[18]。

MGD根據國際研討會會議的內容將該疾病描述為慢性導管阻塞和/或瞼板腺分泌變化，均可導致淚膜破裂時間縮短、眼部刺激癥狀、炎癥和眼表疾病。MGD通常是由末端導管阻塞引起，伴有含有角化細胞物質增厚的瞼板[19]。形成瞼板腺管阻塞的過程與患者的年齡、性別、激素波動和藥物治療等因素有關。瞼板腺阻塞最終可能導致瞼板細胞萎縮、腺體缺失、腺內囊性擴張和分泌不足。因此瞼脂利用率的降低會導致淚膜不穩定性增加、淚膜高滲、淚膜蒸發增強和眼表炎癥反應的出現。

找到一種適當的治療方法來減輕患者的癥狀和體征對于干眼患者至關重要[20]。瞼板腺功能障礙相關性干眼的最佳治療通常需要排出瞼板腺內容物，從以往治療經驗上來看，可由熱敷方式使局部腺體的瞼脂受熱熔化后促進它們的排出，增加淚膜中脂質濃度。有時配合眼瞼按摩改善瞼板腺阻塞。該治療方式可出現瞼脂熔化不完全，給患者形成依賴性，按摩動作有可能破壞正常眼瞼解剖結構[21]。

目前大量臨床研究發現干眼的病理機制存在炎癥介導導致淚液分泌進行性減少、淚膜的穩態進行性下降，根據疾病特點治療方案多集中在以下幾點：補充外源性淚液、糖皮質激素藥物等抑制炎癥、疏通瞼板腺、口服補脂劑[22]。

外源性人工淚眼有玻璃酸鈉、甲基纖維素等，能在一定程度上改善淚液缺乏癥狀，能促進角膜上皮修復，減少神經末梢外露引起的不適癥狀，但是療效有效。抗炎藥物有糖皮質激素(如0.5%氯替潑諾)、免疫抑制劑(如環孢素A)等[23]，在一定程度上能減輕瞼板腺堵塞、瞼板腺腺體缺失、減輕結膜充血，但是長期使用糖皮質激素有眼壓增高風險。瞼板腺疏通目前多采用局部熱敷后給予按摩或強脈沖光(IPL)，達到改善瞼板腺功能的目的[24]。

3%地夸磷索鈉是一種全新作用機制的人工淚液，能促進杯狀細胞釋放黏蛋白，改善眼表損傷，同時可促進杯狀細胞修復[25]；其能通過抑制IL-1β、IL-6、TNF-α及基質金屬蛋白酶2等炎癥介質的表達[26]。3%地夸磷索鈉在人體角膜上皮細胞可通過抑制NF-κB通路減輕高滲因素誘導的炎癥反應[27]。

本研究發現，局部使用3%地夸磷索鈉滴眼液治療后治療組患者在OSDI評分降低，患者的不適癥狀得到明顯改善；治療后患者的淚膜破裂時間和淚膜的穩態明顯較對照組提高；在治療2、4wk后兩組在板腺管缺失評分結果中下降、瞼板腺瞼脂分泌通暢度評分結果中降低；治療后患者的淚液炎癥因子TNF-α和IL-6水平較治療前明顯下降，炎癥因子的下降對于組織損傷后修復有積極的促進作用，對瞼板腺體、結膜上皮細胞和杯狀細胞的恢復有非常重要的作用；同時炎癥因子的下降可改善患者眼部的刺激征等不適癥狀，提高其生活質量，增強患者的治療信心；結膜上皮細胞可能還存在著其抑制NF-κB通路，減輕高滲因素誘導的炎癥反應，炎癥因子下降及結膜充血的眼紅癥狀的消失可提高淚膜的表面張力，再次加強淚膜的穩態。

干眼屬于中醫“白澀癥”“神水將枯”的范疇。中醫認為，眼干、眼澀與肝腎關系密切，因肝主淚液，開竅于目，腎為水臟，能將津液上輸于頭面部，滋養于目[28]。養血潤目顆粒劑具有明目、養肝、滋腎等功效，可用于肝腎陰虛、目澀畏光、流淚等癥。養血潤目顆粒方劑：地黃15g、酒女貞子15g、枸杞子15g、菊花3g、當歸10g、炒白芍10g、蘆根6g；地黃[29]、蘆根具有清熱養陰生津，女貞子、枸杞子、菊花滋補肝腎明目，當歸補血活血，白芍[30]養血柔肝、平抑肝陽；全方補中有瀉，共呈補養肝腎、益精明目功效。現代研究發現地黃和當歸有抗氧化和清除自由基作用，同時當歸多糖可以激發免疫反應是一種泛特異廣譜調節免疫調節劑，當歸水煎液對多種致炎劑引起的急慢性炎癥均有顯著抑制作用。枸杞子和白芍都具有抗衰老、疲勞，增強免疫的功能；白芍等[31]均能抗氧化，增加淚液分泌，緩解眼睛干澀。

通過局部使用3%地夸磷索鈉滴眼液聯合口服中藥顆粒劑，在局部藥物抗炎、提高淚膜穩態和延長淚膜破裂時間的同時起到改善全身血液循環和提高機體的免疫力的功效，從而進一步修復異常的瞼板腺；該治療方案通過局部和整體、中西醫結合的方式治療MGD引起的干眼，在一定程度上達到標本兼治的目的。

綜上所述，3%地夸磷索鈉滴眼液通過抑制炎癥因子的釋放，增強淚膜穩定性、改善瞼板腺腺體萎縮、促進瞼脂的分泌能顯著改善蒸發過強性干眼患者的臨床癥狀；該治療方案患者依從性好、節省時間成本，且相比較瞼板腺按摩、按摩或強脈沖光(IPL)等治療方案經濟。但是本研究存在一定的局限性，觀察時間不夠長、樣本數量不夠多。未來仍有待進一步研究，明確該治療方案的藥物作用機制。