托法替布與益賽普分別聯合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節炎的療效及安全性分析

羅寰，張霞，馮婭嬈，趙悅，任占芬，楊金良，鄭學軍

類風濕關節炎（RA）是以慢性、進展性滑膜炎為主要病理改變的自身免疫性疾病，具有病情反復發作的特點，嚴重者將導致關節的破壞和關節功能的喪失［1-2］。臨床有一部分患者經過傳統的改善病情的抗風濕藥（DMARDs）治療后，病情不能緩解或者無應答，稱之為難治性類風濕性關節炎（RRA）［3-4］。臨床急需有效的藥物治療方案以降低致殘率，提高其生活質量。研究發現，Janus 激酶/信號轉導與轉錄激活因子（JAK/STAT）信號通路涉及自身免疫性疾病的發病機制，對RA相關細胞的促炎活性有調控作用［5-6］。托法替布是酪氨酸激酶JAK1 和JAK3 的抑制劑，其起效快、生物利用度高、給藥方便，對甲氨蝶呤治療反應不佳或不耐受的中重度活動性RA 成人患者的療效確切［7-8］。目前，在臨床上少見托法替布聯合甲氨蝶呤治療RRA 的療效和安全性報道。基于此，本研究將探究托法替布聯合甲氨蝶呤，對比其他生物制劑（腫瘤壞死因子α受體拮抗劑）單藥或聯合甲氨蝶呤方案的療效及安全性，以期為RRA的臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性隨機對照試驗。選取2019年6月—2020年6月診斷為RRA患者60例，采用隨機數字表法隨機分為A 組、B 組和C 組，每組20 例。3 組患者年齡、性別比例、病程比較差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the three groups表1 3組患者一般資料的比較

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：患者符合2010 年美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟關于類風濕性關節炎的分類診斷標準［9］；經非甾體類抗炎藥和2 種以上DMARDs 治療超過6 個月或者1 種DMARDs 治療超過1 年、病情仍處于活動狀態；年齡≥18周歲。排除標準：有嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全；合并血液、內分泌系統病變及惡性腫瘤病史；有胃腸道出血及十二指腸潰瘍疾病者；結核、乙型病毒性肝炎及其他嚴重感染；妊娠、哺乳期婦女或正在備孕者。本研究已通過醫院倫理委員會審批（批準號：K2020249），患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 方法 A組采用枸櫞酸托法替布聯合甲氨蝶呤治療，口服枸櫞酸托法替布片（商品名：尚杰；由Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生產，注冊證號H20 181078；規格：5 mg×28片）5 mg，每日2次，甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5 mg×16 片）10 mg，每周1 次。B 組單用生物制劑治療，皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（商品名：益賽普，上海中信國健藥業有限公司，國藥準字S20050058。規格：12.5 mg）25 mg，每周2次。C組采用益賽普聯合甲氨蝶呤治療，皮下注射益賽普25 mg，每周2 次，口服甲氨蝶呤10 mg，每周1 次。3 組療程均為3個月。

1.4 觀察指標 比較3組患者治療前后的臨床癥狀（關節壓痛、關節腫脹、晨僵時間），病情活動指標［血沉（ESR）、類風濕因子（RF）、C-反應蛋白（CRP）］，炎性因子［白細胞介素（IL）-6、IL-1β 和IL-17］及不良反應情況（呼吸道感染、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、皮膚紅腫等）。臨床療效評定采用美國風濕病學會（ACR）標準，ACR20 標準為腫脹及觸痛的關節數減少≥20%，且下述指標中有3個改善≥20%：受試者評估的疼痛視覺模擬評分（VAS）、受試者評估的基本總體VAS 評分、醫務人員評估的基本總體VAS評分、日常生活能力問卷及ESR或CRP；ACR50、ACR70 則表示相應的改善程度≥50%、≥70%［10］。采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6、IL-1β和IL-17水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，2 組間均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q法；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者臨床療效比較 治療后，3 組患者ACR20、ACR50、ACR70比較差異有統計學意義（P＜0.05），其中A 組ACR20、ACR50、ACR70 明顯高于B組（P＜0.017），但A 組與C 組、B 組與C 組臨床療效指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of clinical curative effect between the three groups表2 3組患者臨床療效的比較［例（%）］

2.2 3組患者臨床癥狀改善情況比較 治療前3組患者關節壓痛數、關節腫脹數及晨僵時間的比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，A組和C組關節壓痛數、關節腫脹數及晨僵時間較同組治療前均降低，B 組關節壓痛數和關節腫脹數較同組治療前均降低（P＜0.05），且A 組關節壓痛數、關節腫脹數及晨僵時間均低于B 組、C 組，C 組晨僵時間低于B 組（P＜0.05），見表3。

2.3 3 組患者ESR、RF 及CRP 比較 治療前3 組患者ESR、RF 及CRP 的比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組ESR、RF及CRP較同組治療前均降低（P＜0.05），且A 組ESR、RF 及CRP 均低于B 組和C 組，C 組ESR、RF 及CRP 低于B 組（P＜0.05），見表4。

2.4 3組患者血清炎性因子水平比較 治療前3組患者血清IL-6、IL-1β及IL-17水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組IL-6、IL-1β及IL-17水平較同組治療前均降低（P＜0.05），且A 組IL-6、IL-1β 及IL-17 水平均低于B 組和C 組，C 組IL-6、IL-1β及IL-17水平低于B組（P＜0.05），見表5。

2.5 3 組患者不良反應情況的比較 治療期間，A組出現1例呼吸道感染，B組出現1例皮膚瘙癢，C組出現1例惡心嘔吐和1例皮膚紅腫，3組不良反應發生率差異無統計學意義（Fisher 精確檢驗法P=1.000）。3組患者均為輕度不良反應，予對癥處理后緩解。

3 討論

RA 是風濕免疫科最常見的疾病，在我國內地RA 的患病率為0.2%～0.4%［11］。目前，RA 的治療藥物包括傳統的非甾體抗炎藥、激素、DMARDs 等，大部分患者在接受上述一種或多種藥物聯合治療后病情可得到緩解，但RRA 患者對上述藥物無應答［12-13］。RA是一種異質性較強的疾病，其發病機制仍不完全清楚。目前常用的DMARDs主要為：（1）傳統合成DMARDs（csDMARDs），包括甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤、柳氮磺砒啶、環孢素等。（2）生物類DMARDs（bDMARDs），包括各種類型的腫瘤壞死因子（TNF）-α 受體拮抗劑、IL-1 拮抗劑、IL-6 受體抑制劑托珠單抗、抗B 細胞利妥昔單抗等。（3）靶向合成DMARDs（tDMARDs），如托法替布、巴瑞替尼、烏帕西替尼等［14-16］。

JAKs 是一類胞內酶，主要通過配對的JAKs（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK2/JAK2）傳遞來自細胞膜上細胞因子或生長因子受體的信號，激活下游STATs，從而參與細胞的增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫調節等多個重要的生物學過程［17］。JAKs是炎性細胞因子信號傳導中樞蛋白，RA患者關節滑膜組織中JAKs 水平顯著增高［18］。托法替布是JAK/STAT信號通路的抑制劑，通過抑制或阻斷細胞內的信號通路，減少細胞因子和各種炎性因子的產生；已于2012年被美國食品藥品監督管理局批準用于RA的治療［19］。研究表明，托法替布、烏帕西替尼、菲戈替尼等5 種JAKs 抑制劑，單藥用于RA 的治療均有一定的有效性和安全性［20］。Cohen等［21］對服用托法替布的RA 患者進行長達9.5 年的安全性分析，發現托法替布治療RA 療效確切，且安全性穩定。RA 患者經確診后首選csDMARD治療，但相當一部分患者對csDMARD 反應不佳，對于此類患者，建議使用一種csDMARD 聯合一種bDMARD，或一種csDMARD聯合一種tDMARD 進行治療。甲氨蝶呤是RA 治療的基礎藥物，它是抗葉酸類抗腫瘤藥，該藥通過抑制葉酸還原為二氫葉酸，可阻止嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，發揮免疫抑制作用，可誘導T細胞凋亡，抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子，降低ESR，抑制炎性細胞的增值，促使其凋亡，進而控制疾病進展［22］。生物制劑益普賽是通過阻斷TNF-α與其受體結合來降低TNF-α 活性，從而對RA 起到抗炎作用［23］。本研究發現，相比益賽普單藥或益賽普聯合甲氨蝶呤方案的療效及安全性，托法替布聯合甲氨蝶呤在臨床癥狀改善、病情活動指標控制及血清炎性因子水平抑制方面優于單用益賽普和益賽普聯合甲氨蝶呤。這可能是因為托法替布可阻斷JAK/STAT信號通路，直接減少下游多種炎性細胞因子的合成，與甲氨蝶呤聯用可解決部分患者無應答或者不耐受的現象。甲氨蝶呤可與多種DMARDs藥物聯合治療RA，但易出現胃腸道不適、肝功能受損等不良反應。本研究結果顯示，托法替布聯合甲氨蝶呤的不良反應較少，究其原因可能是托法替尼作為一種口服的小分子化合物，與生物制劑的靜脈或者皮下使用方案比較，患者長期使用的接受度高，同時避免了注射給藥帶來的皮膚刺激及靜脈炎等不良反應。

Tab.3 Comparison of clinical symptoms between the three groups表3 3組患者臨床癥狀的比較 （n=20，±s）

Tab.3 Comparison of clinical symptoms between the three groups表3 3組患者臨床癥狀的比較 （n=20，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與A組比較，b與B組比較，P＜0.05。

Tab.4 Comparison of ESR,RF and CRP between the three groups表4 3組患者ESR、RF及CRP比較 （n=20，±s）

＊＊P＜0.01；a與A組比較，b與B組比較，P＜0.05。

Tab.5 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the three groups表5 3組患者血清炎性因子水平的比較 （n=20，ng/L，±s）

Tab.5 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the three groups表5 3組患者血清炎性因子水平的比較 （n=20，ng/L，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與A組比較，b與B組比較，P＜0.05。

綜上所述，托法替布聯合甲氨蝶呤治療RRA療效顯著，在臨床癥狀改善、病情活動指標控制及血清炎性因子水平抑制方面優于單用益賽普或益賽普聯合甲氨蝶呤，且安全性良好。但本研究病例均來源于同一醫院，后續將聯合多中心，設計大樣本的前瞻性研究，繼續優化RRA的治療方案和治療效果。