耐多藥結核病患者臨床特征分析

劉夢文 肖開提·米吉提 王 泉 殷春杰 馬瑞瑛 王 倩 艾克塔古麗·安外爾江 肖 輝

耐藥結核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)仍是我國公共健康威脅之一。2020年我國經細菌學診斷的病例中檢測出利福平耐藥初治病例(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)占比83%，復治病例占比 97%，實驗室確診耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或RR-TB 16343例[1]。全球范圍內，2018年MDR/RR-TB治療成功率提高至59%，但受新型冠狀病毒肺炎大流行的影響，2020年MDR/RR-TB患者接受治療人數比2019年下降了15%[1]。MDR-TB患者在臨床上通常具有病灶范圍廣、治療失敗多見和生存時間普遍較短的特點。在實驗室條件匱乏的情況下，對患者呼吸癥狀、實驗室資料等數據的評估，可用于結核病的診斷、傳播性和預后評估[2～4]。本研究旨在探討MDR-TB患者的臨床特征，現報道如下。

對象與方法

1.研究對象：選取新疆維吾爾自治區胸科醫院2019年1～12月住院確診的61例維吾爾族MDR-TB患者為病例組，診斷依據我國衛生行業標準WS196-2017《結核病分類》，另選同期住院確診的207例維吾爾族DS-TB患者為對照組[5]。兩組在性別、年齡方面比較，差異無統計學意義，具有可比性。本研究經新疆維吾爾自治區胸科醫院醫學倫理學審查委員會批準。

2.臨床資料：①一般資料：性別、年齡等；②臨床資料：呼吸癥狀(咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶氣短)和結核中毒癥狀(發熱、乏力、盜汗、食欲減退、體重下降)等；③影像學資料：空洞、肺葉毀損、病變累及范圍等；④結核分枝桿菌藥敏試驗結果等。

3.結核分枝桿菌藥物敏感度試驗：使用珠海市銀科醫學工程股份有限公司生產的分枝桿菌藥敏檢測試劑盒(培養法)，試驗藥物包括鏈霉素(streptomycin，SM)、異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)、左氧氟沙星(levofloxacin，LFX)、利福噴丁(rifapentine，RFT)、利福布汀(rifabutin，RFB)、莫西沙星(mosifloxacin，MFX)、阿米卡星(amikacin，AM)、帕司煙肼(dipasic，DIP)、對氨基水楊酸(paza-aminosalicylate，PAS)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)、克拉霉素(clarithromycin，CLR)、卷曲霉素(capreomycin，CM)、丙硫異煙胺(protionamide，PTO)、卡那霉素(kanamycin，KM)和氯法齊明(clofazimine，CFZ)17種一線或二線抗結核藥物。

結 果

1.基本情況：61例MDR-TB患者中，男女性別比為1.18∶1，年齡中位數為43.0(27.0～57.0)歲。207例DS-TB患者以女性為多，男女性別比為0.67∶1，年齡中位數為51.5(28.0～63.0)歲。兩組在性別構成和年齡方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。MDR-TB患者中復治病例；DS-TB患者中初治128例，復治79例。MDR-TB患者中復治病例高達82%，顯著高于DS-TB組，差異有統計學意義(χ2=36.211，P<0.001),詳見表1。

2.臨床癥狀：MDR-TB患者呼吸道癥狀多以咳嗽、咳痰和胸悶氣短為主，結核中毒癥狀以食欲減退和乏力為主。MDR-TB組咳痰的發生率小于DS-TB組，差異有統計學意義(χ2=5.566，P<0.05)；兩組間其他主要臨床癥狀的發生比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 MDR-TB組和DS-TB組臨床癥狀比較[n(%)，M(Q1，Q3)]

3.并發癥與合并癥：MDR-TB組中患有合并癥45例(73.8%)，略高于DS-TB組，差異無統計學意義(P>0.05)；其中，MDR-TB組合并其他肺部疾病以肺部感染和慢性支氣管炎為主，兩組在各種合并癥患病率方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 MDR-TB組和DS-TB組合并癥比較[n(%)]

4.影像學改變：兩組患者在肺部結構破壞以空洞形成為主要方式，MDR-TB組患者肺部空洞發生率顯著高于DS-TB組，差異有統計學意義(χ2=17.208，P<0.01)。兩組患者肺部病變累及范圍較為廣泛，多半以上的患者可累及4個及以上葉段。在肺部病變累及程度方面，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 MDR-TB組和DS-TB組影像學資料比較[n(%)]

5.抗結核藥物的耐藥情況：MDR-TB組患者對除INH、RFP外的15種抗結核藥物的耐藥率分別是RFT(82.0%)、RFB(72.1%)、SM(44.3%)、LFX(34.4%)、MFX(31.1%)、DIP(11.5%)、EMB(9.8%)、PZA(8.2%)、AM(6.6%)、PAS(3.3%)、CM(3.3%)、CLR(1.6%)、PTO(1.6%)、KM(1.6%)、CFZ(0)。MDR-TB患者中檢出22例準廣泛耐藥結核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB)，占MDR-TB的36.07%，所有Pre-XDR-TB均對氟喹諾酮類藥物耐藥；檢出4例廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant，XDR-TB)，占比6.56%。

6.不同抗結核藥物耐藥關聯性分析：MDR-TB患者對LFX耐藥和MFX耐藥有相關性(χ2=44.463，P<0.05)，r=0.85，屬強相關，詳見表4；RFT耐藥和RFB耐藥有相關性(χ2=22.843，P<0.05)，r=0.66，屬中等強度相關，詳見表5。不同抗結核藥物耐藥相關性詳見圖1。

表4 LFX和MFX交叉耐藥情況(n)

表5 RFT和RFB交叉耐藥情況(n)

圖1 不同抗結核藥物耐藥相關性矩陣圖本研究對象為MDR-TB患者，相關矩陣不納入INH、RFP，另由于樣本量原因，CFZ耐藥人數為0，也未納入矩陣

討 論

2020年全球范圍內，經細菌學診斷的肺結核患者中，同時進行了利福平耐藥性檢測的患者占比71%(210萬/300萬)，其中發現MDR/RR-TB 132222例，Pre-XDR-TB/XDR-TB 25681例[1]。由于新型冠狀病毒肺炎大流行的干擾，DR-TB患者總數相比于2019年下降約22%，MDR-TB參加治療人數下降15%，而對MDR-TB不充分的發現和不及時的治療會使得結核病疫情的控制現狀更加嚴峻[1，6]。

本研究結果顯示，MDR-TB以復治患者為主，與既往文獻報道的復治可以增加MDR-TB發生風險的結論一致，考慮與不充分的藥物治療及治療過程中較差依從性相關[7～9]。MDR-TB患者呼吸道癥狀多以咳嗽、咳痰和胸悶氣短為主，結核中毒癥狀以食欲減退和乏力為主，與DS-TB患者比較，僅咳痰的發生率小于DS-TB組，其他主要臨床癥狀的發生差異均無統計學意義(P>0.05)，結果表明MDR-TB患者的臨床癥狀相較于DS-TB患者并不一定是嚴重的，提示結核分枝桿菌是否耐藥對毒力可能并無影響。此外，當前對耐藥菌株的傳播力也未有定論[10]。Theron等[3]研究發現，較低的結核病癥狀評分和強烈的咳嗽對產生的氣溶膠培養陽性有很強的預測性。

MDR-TB患者肺部病變累及4個及以上葉段比例高達65.6%，肺部結構破壞方面以空洞為主要方式，形成空洞患者比例達80%以上，顯著高于DS-TB組，提示MDR-TB患者病程往往伴隨著遷延不愈，癥狀起伏，具有較強傳染性的特點。既往報道也發現肺內空洞是MDR-TB產生的獨立危險因素，提示影像學檢查報告空洞可作為MDR-TB診斷前的參考依據，盡早對發生空洞的結核病患者開展包括一線、二線的抗結核藥物敏感度試驗，以盡快篩查確診MDR-TB，縮短MDR-TB化學治療的延誤時間，減少MDR-TB在社區和醫院的傳播[7]。MDR-TB患者以合并藥物性肝損害、心腦血管疾病和糖尿病為多，與DS-TB患者比較，兩組在合并癥方面比較，差異均無統計學意義，與何曉春報道結果一致[7]。MDR-TB患者合并的其他肺部疾病以肺部感染為主，考慮不僅與患者肺部組織結構破壞，防御功能減弱有關，也和患者對多種抗結核藥長期使用產生耐藥菌，發生菌群失衡有關。

MDR-TB患者中檢出22例Pre-XDR-TB，占MDR-TB的36.07%，檢出4例XDR-TB，占比6.56%，略高于全球水平(6.2%)[1]。對MDR-TB患者耐藥情況進行分析，除INH、RFP外的抗結核藥物耐藥率位列前5的耐藥順位分別是RFT>RFB>SM>LFX>MFX，以利福霉素類和氟喹諾酮類藥物耐藥為主，這可能與利福霉素類和氟喹諾酮類藥物都存在交叉耐藥性有關[11]。在二線抗結核藥物中，耐藥率較高的是LFX和MFX，所有Pre-XDR-TB均對氟喹諾酮類藥物耐藥，與陳蓉等[10]報道相似，提示氟喹諾酮類藥物耐藥是MDR-TB發展為Pre-XDR-TB的主要形式，考慮與臨床用藥中常用氟喹諾酮類藥物進行抗感染治療有關。既往研究表明，二線藥物治療史是復治患者對該類藥物耐藥率明顯上升的危險因素[12]。因此，建議不能排除結核病的感染者，應盡量避免使用氟喹諾酮類藥物進行診斷性抗炎治療。

綜上所述，MDR-TB患者肺部病變累及范圍較為廣泛，肺部組織結構破壞嚴重，與DS-TB患者比較，MDR-TB患者并沒有表現出更嚴重的臨床癥狀，不僅表明臨床特征不足以作為診斷MDR-TB及傳播性的依據，也提示抗結核藥物耐藥菌株和敏感菌株的毒力可能差異不大。為進一步了解結核病的傳播機制和限制耐藥性的放大，有必要將研究重點從單一的宿主或結核分枝桿菌研究轉移至兩者的相互作用。