動脈瘤性蛛網膜下腔出血早期中性粒細胞—白蛋白比值與遲發性腦缺血的相關性研究

秦東旭 阮金成 侯玉武 高海峰 張功義

聯勤保障部隊第九八九醫院(平頂山院區)神經外科,河南省平頂山市 467000

以高死亡率為特征的神經動脈瘤性蛛網膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是神經外科常見的急癥之一，遲發性腦缺血(Delayed cerebral ischemia,DCI)是aSAH最嚴重的一種繼發性腦損傷[1]。 DCI的發病與遠期不良預后密切相關。DCI的預防、早期發現、診斷和治療對aSAH至關重要。因此，早期識別與DCI發生的相關高危因素有助于降低DCI的發生率，減少患者的腦損傷，并改善生存率和長期生活質量。目前，DCI的發生機制尚不清楚，根據最新文獻報道[2]，已證實DCI的發生與凝血和纖溶系統、皮質擴散性抑制、免疫系統和腦微血管病變有關。炎癥已被公認為是導致血管痙攣的關鍵因素，并在DCI等疾病發展過程中發生惡化。已證明中性粒細胞與白蛋白比值(NAR)是血管炎癥的潛在生物標志物， 是a-ST段抬高型心肌梗死、接受頸動脈血管成形術和支架植入術的支架內再狹窄、癌癥和敗血癥的陽性風險因素。然而，NAR與aSAH后DCI發生之間的聯系仍不明確。在本研究中，筆者試圖研究aSAH患者早期NAR水平是否有助于識別DCI高危患者，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項單中心回顧性研究，選取我院2018年4月—2021年4月發病后24h內的68例aSAH患者。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)患者在aSAH發作后24h內入院，經計算機斷層掃描(CT)證實；(3)病歷有準確記錄入院時的NAR水平；(4)經CT血管造影或數字減影血管造影證實了顱內動脈瘤引起的aSAH。排除標準：(1)患者在過去1個月內有任何類型的手術或急性或慢性感染；(2)既往使用抗血小板和抗凝藥物或免疫抑制劑；(3)其他系統性疾病，如自身免疫性疾病、尿毒癥、肝硬化、癌癥、慢性肺病和由冠狀動脈引起的心力衰竭。本研究獲得我院倫理委員會批準。

1.2 數據收集 使用改良Fisher(mFisher)分級量表評估患者入院CT掃描顯示的蛛網膜下腔出血范圍，并根據世界神經外科學會聯合會(WFNS)分級評價aSAH的嚴重程度。在本研究中，入院WFNS分級3級和mFisher 3級被確定為重度aSAH。收集患者基本信息(年齡、性別)、既往病史(高血壓、糖尿病)和其他放射學參數(腦室內出血)，并對實驗室數據進行評價。分析入院后立即從患者外周血液中獲得的NAR數據。在不存在其他可能相關原因和/或格拉斯哥昏迷量表評分降低至少2分的情況下，將DCI描述為局灶性神經功能缺損。

1.3 統計學方法 使用SPSS26.0軟件進行統計分析，連續變量表示為中位數(四分位距)，并使用ManneWhitneyU檢驗。分類變量表示為計數(百分比)，并使用t檢驗、χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。通過Spearman等級校正檢驗分析雙變量相關性，采用Logistic回歸模型分析評價DCI的預測因素。以受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下面積(AUC)評價NAR作為DCI的預測值。此外，使用Z檢驗比較WFNS分級、mFisher分級和NAR之間的ROC曲線。設定P<0.05表示為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征 最終分析共納入68例aSAH患者，其中26例患者(38.2%)在aSAH后發生DCI。DCI組患者平均年齡、具有腦室內出血及糖尿病史比例、NAR和D-二聚體含量明顯高于非DCI組(P<0.05)。此外，DCI組和非DCI組在WFNS等級和mFisher等級分類構成方面差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 患者基本特征比較

2.2 NAR與aSAH疾病嚴重程度(mFisher等級、WFNS等級)的相關性分析 隨著mFisher、WFNS等級的逐漸升高，NAR值逐漸升高，mFisher、WFNS各等級間NAR值比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。經Spearman相關性分析顯示，NAR水平與aSAH疾病嚴重程度分級(mFisher等級、WFNS等級)呈顯著正相關(r=0.785、0.812，P<0.05)。

表2 mFisher、WFNS各等級間NAR值比較

2.3 遲發性腦缺血發生的危險因素Logistic回歸分析 對變量進行賦值，將年齡、WFNS分級、mFisher分級、合并糖尿病、合并腦室內出血、NAR等指標納入多元Logistic回歸方程，分析結果可以看出，最終納入方程的變量為NAR、WFNS分級和mFisher分級，OR值分別為3.684、2.976和2.496，說明在其他變量控制不變的情況下，NAR、WFNS分級和mFisher分級每增加一個單位，遲發性腦缺血發生的危險度增加3.684倍、2.976倍和2.496倍，NAR、mFisher分級和WFNS分級是動脈瘤性蛛網膜下腔出血并發遲發性腦缺血的主要危險因素。詳見表3。

表3 遲發性腦缺血發生的危險因素Logistic回歸分析

2.4 受試者工作特征曲線分析 比較WFNS分級、mFisher分級和入院時NAR在識別動脈瘤性蛛網膜下腔出血后的遲發性腦缺血的特異性和靈敏度。結果顯示，WFNS分級、mFisher分級和NAR的曲線下面積AUC分別為0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)。詳見圖1。

圖1 受試者工作特征曲線分析

3 討論

據文獻報道[3]：aSAH的年發病率為(8.1～11.4例)/100 000例。然而，不同地區和國家aSAH的發病率表現出顯著的差異性，主要取決于地理位置、年齡、種族和個體風險特征等。在美國，aSAH的年發病率估計為9.7/100 000[4]，已有研究推測多種危險因素會影響aSAH的發病率，包括吸煙、高血壓、心血管健康狀況、飲酒、家族易感性、種族以及老齡化。目前，aSAH發病率下降的根本原因尚不清楚，但據推測，吸煙率降低、血管健康改善、早期檢測和搶先治療未破裂顱內動脈瘤(UIA)是aSAH發病率下降的主要原因。

Huang H等[5]研究發現，老年患者(即≥65歲)的aSAH發生率較高，且不良結局的固有風險更大，這是aSAH自然史以及發達國家人口老齡化的一個特征。作為衰老過程的一部分，血管脆性、獲得性微損傷和反復的壁面剪切應力，伴隨血管危險因素被認為易使aSAH老年患者動脈瘤形成和破裂。我國Duan W等[6]學者報道：在中國 aSAH 患者中，DCI 與嚴重的臨床病程、不良結局和長期死亡率相關，其中女性、糖尿病史是aSAH后DCI發展的獨立早期風險因素。此外，Wáng YX等[7]研究發現：女性動脈瘤性蛛網膜下腔出血的發病率在30歲以后高于男性，男性動脈瘤性蛛網膜下腔出血的發病率可能在37歲以前高于女性。研究還表明，絕經期可能不是導致女性動脈瘤性蛛網膜下腔出血發病率高于男性的唯一主導因素。

在aSAH的早期病程中，白細胞 (WBC) 計數增加可以表明aSAH病理變化已由初始損傷引發全身炎癥狀態。Mahta A等[8]報道早期 WBC 趨勢可以作為aSAH預后重要的潛在預測指標。目前，已經證實用于預測aSAH患者DCI發生的危險因素包括與炎癥相關的多項指標(白細胞計數、C-反應蛋白、蛋白質、磷脂酶A2、組織激肽釋放酶)、與微血栓形成相關的指標(血小板活化因子和D-二聚體)、與腦代謝相關指標(腦脊液中谷氨酸和乳酸代謝)以及與腦損傷有關。本研究通過量化分析aSAH后NAR與DCI之間的相關性，結果表明高NAR與DCI顯著相關。在臨床中，DCI是aSAH常見的嚴重并發癥，通常發生在aSAH發病2周內。DCI通常發展為神經永久性損傷，是導致aSAH患者致殘甚至死亡的主要原因，DCI治療效果往往不理想，而神經炎癥和NAR是近年來aSAH后發生DCI領域研究的一個新主題。

事實上，NAR是惡性腫瘤、心肌梗死、敗血癥和再狹窄的預測因子。在aSAH患者中，炎癥反應、中性粒細胞和白蛋白之間存在復雜的關系。蛋白質被認為是人體內重要的抗氧化劑，可以延緩血漿中神經元的死亡，并可降低血—腦屏障的通透性和腦水腫。此外，白蛋白可在不增加血漿濃度的情況下升高血漿滲透壓，從而擴大血管內容量，改善微血管循環，減少腦血管痙攣，降低DCI的發生率。以往的研究揭示，使用白蛋白治療可以增強aSAH患者的器官功能，減少并發癥。最近在一項多中心初探性臨床試驗[9]，通過評估動脈瘤性蛛網膜下腔出血后入院營養指數(PNI)控制與DCI有關的營養狀態(CONUT)的相關性，結果發現在aSAH患者中采用1.25g/(kg·d)白蛋白治療是安全的，可產生更好的治療效果和臨床預后。此外，NAR增加會誘發aSAH后出現DCI的病理機制還包括過度神經炎癥，表現為中性粒細胞增加，粒細胞計數以及白蛋白下降導致神經保護作用減弱。還有Bacigaluppi S等[10]研究發現：NAR增加后機體生理應激反應導致內源性兒茶酚胺和皮質醇的發作后釋放增加，從而繼發性腦損傷，進一步引起腦血管痙攣，促進DCI發生，最終導致aSAH患者殘疾或死亡，可見NAR可能與aSAH后腦血管功能障礙有關。

目前，WFNS分級和mFisher分級被廣泛用于評估aSAH后出血的嚴重程度。通常WFNS 3級和mFisher 3級被稱為重度aSAH。本研究證實NAR水平的增加與aSAH疾病嚴重程度的增加密切相關。同時，重度aSAH患者NAR水平高于其他患者。總之，可以通過測量NAR來評估aSAH患者出血的嚴重程度。從單變量分析中，我們發現NAR是DCI的危險因素，并且NAR還是aSAH后發生DCI的一個獨立的預測因子。在Logistic回歸分析中校正了許多混雜因素后評估aSAH發生DCI的危險因素，包括NAR、mFisher分級和年齡與aSAH發生DCI具有密切相關性。此外，為了量化分析各因素對aSAH發生DCI評估能力，本研究使用了ROC曲線分析發現，WFNS分級、mFisher分級和NAR的曲線下面積ROC分別為0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)，上述結果表明NAR可顯著預測aSAH發生DCI的風險。此外，其預測能力與mFisher分級相似，但高于WFNS分級。筆者推斷這可能是因為NAR指標比臨床分級更容易量化，并且NAR能夠反映患者身體狀況的細微變化，這在臨床分級中可能無法反映。總之，NAR可能是一個有前景的生物標志物來評估aSAH的嚴重程度和預測aSAH后發生DCI的風險，NAR對DCI的預測性能與WFNS分級和mFisher分級相當。

本研究仍存在一些局限性。首先，我們采用了回顧性研究設計，其中不受控制的混雜因素可能影響患者的預后。其次，本研究是一項單中心研究，因此，需要更廣泛的多中心前瞻性隊列研究來充分驗證本研究的結果。