地西他濱聯合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征的效果觀察

方 敏

黑龍江省佳木斯市中心醫院血液內科 154002

骨髓增生異常綜合征(MDS)是常見的造血系統腫瘤性疾病，其特點包括髓系細胞發育異常、造血功能衰竭、無效造血、難治性血細胞減少等，30%～40%可轉化為急性髓系白血病(AML)[1]。MDS以老年患者居多，當前尚缺乏標準治療方案，主要采用異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)、化療以及去甲基化治療等[2]。其中，allo-HSCT是當前唯一可根治MDS的手段，但老年人由于生理機能衰退、免疫力減弱等影響難以承受allo-HSCT。阿糖胞苷(Ara-C,C)+阿克拉霉素(Acla，A)+重組人粒細胞刺激因子(G-CSF,G)即CAG化療方案是當前常用的化療手段，但單一的CAG化療方案預后并不滿意。地西他濱(DAC)可通過封閉DNA甲基轉移酶，阻滯細胞周期而促進腫瘤細胞凋亡。研究發現，乳酸脫氫酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)、鐵蛋白(SF)與MDS的國際預后評分系統(IPSS)危險分層、死亡風險相關，可用于輔助評估治療效果及預后[3]。本文探討了D-CAG化療方案治療中高危MDS的效果及對患者血清LDH、β2-MG、SF水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2021年4月本院收治的84例中高危MDS患者作為觀察對象。納入標準：經血常規、血生化、骨髓細胞學、免疫表型、染色體核型等檢查確診，且診斷符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)》[4]標準。排除標準：合并有白血病、再生障礙性貧血等可引起病態造血或血細胞減少的原發疾病者；合并感染與出血者；合并其他造血與免疫系統疾病、重要臟器功能異常及精神病患者。采用隨機數字表法將患者分為兩組，各42例。對照組：男27例，女15例；年齡65～84歲，平均年齡(74.01±6.27)歲；IPSS危險分層：中危19例，高危23例。觀察組：男29例，女13例；年齡62～83歲，平均年齡(73.87±6.28)歲；IPSS危險分層：中危18例，高危24例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法 對照組給予CAG化療方案：Ara-C(哈爾濱萊博通藥業有限公司，國藥準字H23021806，50mg)10mg/m2，1次/12h ，第1～14天時皮下注射；Acla(江蘇聯環藥業股份有限公司，國藥準字H10920075，20mg)20mg/d，第1、3、5天時靜脈滴注；G-CSF(科興生物制藥股份有限公司，國藥準字S20010016，150μg)300μg/d，第1～7天時皮下注射。觀察組在CAG方案的基礎上于化療第1～5天給予DAC(山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20173051，10mg)15mg/(m2·d)，連續靜脈滴注3h以上。以28d為1個療程，兩組均治療2個療程。

1.3 觀察指標 (1)療效評定：完全緩解(CR)：骨髓原始細胞≤5%，且所有細胞系成熟正常，維持≥4周；骨髓完全緩解(mCR)：骨髓原始細胞≤5%，且減少≥50%；部分緩解(PR)：骨髓原始細胞減少≥50%，但仍>5%，且維持≥4周；血液學進步(HI)：血液改善，但未達PR標準；疾病穩定(SD)：未達到PR的標準但至少8周以上無疾病進展證據；疾病進展(PD)：轉化為AML[4]。總反應率(ORR)=(CR+mCR+PR+HI)例數/總例數×100%。(2)記錄兩組治療期間不良反應發生率。(3)血清細胞因子檢測：治療前后，取兩組靜脈血4ml，以3 000r/min 離心10min，離心半徑6cm，取血清，以酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞(IL)-4、IL-10、γ干擾素(IFN-γ)水平。(4)血清LDH、β2-MG、SF水平檢測：以“(3)”中方法制備血清，以ELISA檢測LDH、β2-MG、SF水平。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組ORR為83.33%，高于對照組的61.90%(χ2=4.792，P=0.029<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應比較 兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.436，P=0.509>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應比較[n(%)]

2.3 兩組血清細胞因子比較 治療后，兩組血清IL-4、IL-10、IFN-γ水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清細胞因子比較

2.4 兩組血清LDH、β2-MG、SF水平比較 治療后，兩組血清LDH、β2-MG、SF水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清LDH、β2-MG、SF水平比較

3 討論

MDS是一種異質性髓系克隆性疾病，常以慢性進行性貧血癥狀如臉色蒼白、氣短、乏力等為表現，隨著疾病進展，一旦出現血小板或粒細胞嚴重減少，則可導致反復發熱、感染、出血等癥狀，并可向AML轉化[5]。CAG化療方案為當前MDS的常用化療手段，其中Ara-C主要作用于增殖旺盛的細胞，特別是S期細胞，可抑制DNA聚合酶的活性，以此阻止DNA合成，并促進癌細胞凋亡；Acla可影響DNA、RNA、蛋白質合成，并可在G1晚期、S晚期阻滯細胞周期而促進癌細胞凋亡；G-CSF可提升化療藥物的抗腫瘤效應，且可刺激粒、單核巨噬細胞成熟并向外周血釋放[6]。但單一CAG化療方案的整體預后仍欠佳。

DAC為天然2’-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，可抑制DNA甲基化轉移酶，減少DNA的甲基化，抑制腫瘤細胞增殖；同時，可激活沉默腫瘤抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，從而阻止惡性細胞增生，并促進腫瘤細胞凋亡[7]。本文中，觀察組ORR高于對照組，且兩組不良反應總發生率比較無顯著差異，與單坤生等[8]的文獻報道一致，表明D-CAG化療方案可提升中高危MDS的治療效果，且并未增加不良反應。原因是DAC聯合CAG方案具有協同增效作用，且DAC可增強CAG方案中Ara-C的細胞毒作用，進一步提升抗腫瘤效應[9]。

研究發現，MDS患者的骨髓造血微環境常呈免疫抑制狀態，造成造血細胞異常克隆增多，從而加速疾病進展[10]。IL-4是Th2細胞因子，可促進腫瘤增殖和存活，同時可誘導T細胞無反應性或其介導的細胞毒性喪失，以促進腫瘤與疾病進展。IL-10是調節性B細胞(Breg)因子，屬于抑制性細胞因子，可產生免疫抑制效應，有效抑制CD4+T細胞，從而促進腫瘤轉移。IFN-γ是由M1型巨噬細胞分泌的細胞因子，發揮促腫瘤作用。本文中，治療后，觀察組血清IL-4、IL-10、IFN-γ均低于對照組，提示D-CAG化療方案可下調IL-4、IL-10、IFN-γ過表達，糾正免疫紊亂。原因是DAC可促使CD4+T細胞分化為CD4+調節性T細胞，促進穩定的調節性T細胞系的形成，從而能夠減輕對細胞免疫的抑制，糾正免疫紊亂，有效調控細胞因子分泌，增強機體抗腫瘤作用[11]。

LDH是一種糖酵解酶，通常在機體損傷或者代謝紊亂時分泌，在惡性腫瘤細胞中呈高表達。β2-MG是一種球蛋白，通常在惡性腫瘤細胞或者炎癥應激狀態時異常表達，參與MDS惡性克隆增殖的調控。SF是一種可溶性鐵蛋白，過高的鐵負荷會增加毒性活性氧，造成造血干細胞衰老、死亡。陳春平等[12]的研究證實，LDH、β2-MG、SF在MDS患者血清中呈高表達，且隨IPSS評分等級增加呈上升趨勢，同時，SF水平是影響MDS患者死亡的獨立危險因素。本文中，治療后觀察組血清IL-4、IL-10、IFN-γ水平均低于對照組，提示D-CAG化療方案可改善MDS患者預后。

綜上所述，D-CAG化療方案可提升中高危MDS患者的治療效果，改善預后，其機制可能與下調IL-4、IL-10、IFN-γ過表達有關。