不同病理特征乳腺導管原位癌患者微浸潤發生情況及相關因素分析

黃國聰 許子志

福建省莆田市第一醫院乳腺甲狀腺外科 351100

乳腺癌具有病因復雜、死亡率高等特點，且發病率居女性惡性腫瘤的首位[1]。乳腺導管原位癌(Ductal carcinoma in situ，DCIS)往往被認定是乳腺癌的前驅病變，約占乳腺癌患者的10%～20%，DCIS患者通常無明顯臨床表現，隨著彩超和乳腺鉬靶的廣泛應用，DCIS檢出率也隨之提高[2]。DCIS雖然預后較好，但仍有部分DCIS可能進展為浸潤性癌，增加治療難度，預后較差。而乳腺導管原位癌微浸潤(Ductal carcinoma in situ with microinvasion，DCIS-Mi)是DCIS發展成浸潤性癌的關鍵期，多伴有1個或多個微浸潤病灶，但其具體機制尚未明確[3]。因此，積極探尋DCIS患者發生微浸潤的相關因素，并針對性制定干預方案，對改善預后至關重要。鑒于此，本文將重點分析不同病理特征DCIS患者微浸潤發生情況以及相關因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月—2021年10月我院接收的156例DCIS患者，患者或家屬均已簽署知情同意書。納入標準：DCIS符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2017年版)》[4]中診斷標準，且經手術病理確診；均于本院接受手術治療；均為初次確診的女性患者；可正常溝通，依從性較好患者。排除標準：既往存在乳腺手術史患者；伴有肝、腎等重要臟器功能不全；于院外已行手術或放化療患者；合并其他惡性腫瘤患者；雙側乳腺癌患者。

1.2 方法

1.2.1 DCIS患者微浸潤發生診斷標準：全部患者均按照美國國立綜合癌癥網絡指南進行對癥治療，手術方式主要為保乳手術以及乳房全切術，術后所有病理切片由2名具有5年以上臨床經驗的病理醫師參照美國癌癥聯合委員會和世界衛生組織[5]相關標準進行復診：浸潤灶最大徑≤1mm；存在多個浸潤灶，每個浸潤灶最大徑均≤1mm，不可累加。符合上述條件的為發生微浸潤，納入發生組，反之納入未發生組。如果2名醫師復診結果不一致，需進行商討達成一致，以保證結果的準確性。

1.2.2 病理檢測指標及免疫組化：采用免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白—過氧化物酶聯結法檢測病理組織中孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)和Ki-67表達，上述單克隆抗體均采自北京中杉金橋生物技術有限公司。其中ER和PR陽性定義為≥1%腫瘤細胞核染色陽性；HER-2陽性定義為先依據標準免疫組化法進行檢測，結果為“+++”為陽性，“+”和“-”為陰性，對于“++”的患者再依據熒光原位雜交法檢測HER-2基因擴增狀態，陽性為有擴增，陰性為未擴增；Ki-67高表達定義為陽性細胞數≥14%，反之為低表達。

1.2.3 基線資料統計方法：設計患者基線資料表，詢問并記錄研究所需資料，內容包括：(1)一般資料：年齡、部位(左側、右側)、基礎疾病史(有、無；包括高血壓、糖尿病、高脂血癥)、惡性腫瘤家族史(有、無)、人工流產史(有、無)、絕經情況(是、否)；(2)病理特征：腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死(有、無；判定標準：依據腫瘤基底膜內的實性上皮細胞增生伴中心壞死為標準)、組織學分級(低分級、中高分級；按照癌細胞核級別為基礎，參考癌細胞的極化及壞死情況，其中細胞核輕度異型不伴壞死為低分級，細胞核中度異型伴壞死為中分級，細胞核高度異型伴或不伴壞死為高分級)、ER(陽性、陰性)、PR(陽性、陰性)、HER-2(陽性、陰性)、Ki-67(高表達、低表達)。

2 結果

2.1 DCIS患者微浸潤發生情況 156例DCIS患者經術后病理檢查，有30例患者發生微浸潤，占比19.23%(30/156)；126例患者未發生微浸潤，占比80.77%(126/156)。

2.2 發生組與未發生組基線資料比較 發生組腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死、組織學分級與未發生組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；組間年齡、部位、基礎疾病史、惡性腫瘤家族史、人工流產史、絕經情況、ER、PR、HER-2、Ki-67比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.3 不同病理特征DCIS患者微浸潤發生的影響因素的Logistic回歸分析 將表1中初步基線資料比較差異有統計學意義的變量(腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死、組織學分級)作為自變量并賦值說明，見表2；將DCIS患者微浸潤發生情況作為因變量(1=發生，0=未發生)。經Logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤最大直徑長、有粉刺樣壞死、組織學分級為中高分級均是DCIS患者微浸潤發生的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

3 討論

DCIS主要特征為乳腺導管上皮細胞惡性生長，未突破基底膜，僅局限于小葉上皮系統，臨床治療DCIS常采用手術切除病灶，通常預后較好[6]。但如不及時采取有效治療，隨著病情發展，易進展為浸潤性導管癌，對患者生命安全造成威脅。DCIS-Mi是DCIS進展為浸潤性癌的過渡階段，與DCIS相比有著更高的轉移、侵襲和復發能力，可能代表一個獨立的實體腫瘤，且與DCIS患者比較總體生存率較低。相關研究表明，DCIS-Mi占DCIS的10%～20%[7]。本文結果顯示，156例DCIS患者經術后病理檢查，有30例患者發生微浸潤，發生率為19.23%，符合上述研究結果，說明DCIS患者微浸潤發生率偏高。因此，積極探尋DCIS患者發生微浸潤的影響因素尤為重要。

本文經初步比較術后微浸潤發生、未發生的DCIS患者相關基線資料及不同病理特征后，經Logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤最大直徑長、有粉刺樣壞死、組織學分級為中高分級均是DCIS患者微浸潤發生的影響因素。逐個分析原因可能為：(1)腫瘤最大直徑長：腫瘤最大直徑越長說明原位癌病變程度越大，提高了組織內部的張力，由于腫瘤細胞自身的特性以及具有阿米巴樣運動的能力，隨著機械性的擴張，易引起DCIS基底膜的不連續性，導致癌細胞突破基底膜，進而發生微浸潤[8]。相關研究表明，DCIS-Mi患者腫瘤直徑大于DCIS患者腫瘤直徑，與本文結果一致[9]。對此建議，醫生應注意腫瘤最大直徑的大小，仔細反復閱讀病理切片，針對腫瘤最大直徑長的患者應充分取材，以避免遺漏浸潤病灶。(2)有粉刺樣壞死：較無粉刺樣壞死的DCIS患者而言，有粉刺樣壞死的DCIS患者原位癌管壁更容易發生軟化、變形，促使癌細胞更易突破基底膜的束縛，浸潤周圍組織[10]。對此建議，醫生應綜合考慮患者個體化的差異，對有粉刺樣壞死的患者制定更為全面、積極的治療方案。(3)組織學分級為中高分級：組織學分級為中高分級的腫瘤生物學行為不良，易促使癌細胞突破基底膜，較組織學分級低的患者更容易發生微浸潤。李爽等[11]研究結果說明，與DCIS患者比較，導管原位癌發生微浸潤的患者組織學分級更高，與本文結果一致。對此建議，醫生應及時檢測患者組織學分級，針對不同分級的患者商討出個性化的手術方案，以改善患者預后。此外，有相關研究表明，ER表達陰性和HER-2表達陽性說明癌細胞有更強突破基底膜、浸潤周圍組織的能力[12]。而本文結果顯示，兩組在ER和HER-2表達上無明顯差異，可能與本研究樣本量較少、納入和排除標準不同有關，得出的數據可能存在一定偏倚，未來仍需進一步研究，納入更多的樣本量，聯合其他檢測方法，為后續臨床提供可靠的數據支持。

綜上所述，DCIS患者發生微浸潤可能與腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死、組織學分級等病理特征因素有關，臨床應針對上述不同病理特征制定針對性干預方案，以降低DCIS患者微浸潤發生率，改善患者預后。