高膽固醇血癥的治療進展

呂文秀 譚樹華

中國藥科大學 生命科學與技術學院 江蘇 南京 211198

高膽固醇血癥包括原發性高脂固醇血癥和繼發性高膽固醇血癥,常伴有血中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高,是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素。因此,降脂治療對防治冠心病等心血管病的發生意義重大。

1 他汀類藥物新療法

新的他汀類納米顆粒具有更高生物利用度,該組合藥物能降低他汀類的潛在毒性和不利影響。Duivenvoorden R等人在載脂蛋白E基因敲除小鼠模型中,使用他汀類藥物納米顆粒治療,其結果顯示,藥物蓄積在動脈粥樣硬化病變中,直接抑制了動脈粥樣斑塊的形成而沒有肌肉或肝毒性作用。

改善他汀類藥物治療還可以從基因方面入手,具有POR*28等位基因的家族性高膽固醇血癥(FH)攜帶者似乎與阿托伐他汀對總膽固醇和LDL-C的作用降低有關,因此該等位基因確定了受試者可能需要更高阿托伐他汀劑量才能獲得全部治療益處1。

2 聯合療法

一種提高降脂治療安全性的方法是將不同的新藥以較低的劑量聯合使用。依折麥布通過抑制Niemann-Pick C1樣1蛋白降低膽固醇吸收,導致臨床上LDL-C降低23%,并且依折麥布不影響高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),且似乎具有良好的耐受性。美國心臟報告協會研究人員招募了多名急性冠脈綜合征患者,分別進行辛伐他汀單獨用藥和伐他汀與依折麥布聯合用藥,后者可減少21%的缺血性中風和13%的心肌梗死2。

3 抗PCSK9單克隆抗體類藥物

蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin-9(PCSK9)被Saule Naureckiene等人在2003年首次以神經凋亡調節轉化酶1報導。在PCSK9基因功能喪失的受試者中,溶酶體降解LDL-C受體(LDLR)的程度較低,LDLR的表達較高,血漿中的LDL-C減少。Alirocumab、evolocumab和bococizumab是人單克隆抗體,可結合循環的PCSK9并阻斷其與表面LDLR的相互作用。循環中PCSK9水平的降低和LDL-C的清除可以減少高脂血癥和動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生。有研究招募多名患者發現接受alirocumab治療的受試者的LDL-C濃度較基線降低了45%2。

4 CETP抑制劑

膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑：obicetrapib、dalcetrapib、evacetrapib和anacetrapib,是已開發的可增加HDL-C濃度的新型藥物3。這些藥物通過抑制催化HDL和LDL之間的膽固醇酯和甘油三酸酯交換的酶來提高HDL-C水平。盡管可以有效地增加HDL水平,但CETP抑制劑對心血管結局的影響仍不清楚。

5 HoFH療法

純合子家庭高膽固醇血癥(HoFH)的存在使得某些孤兒藥物的開發和使用成為可能。Mipomersen是一種反義寡核苷酸,主要在肝臟中靶向載脂蛋白B(ApoB)mRNA,引起其裂解,能將HoFH患者中LDL-C降低25%4。Lomitapide是微粒體轉移蛋白(MTP)抑制劑,可靶向ApoB的脂質化,可將HoFH患者的LDL-C降低50%。兩種藥物都有一些嚴重的副作用,包括注射部位反應,短暫的流感樣癥狀,腹瀉,惡心,肝脂肪積聚,導致脂肪變性和轉氨酶升高。如今,mipomersen在美國只有孤兒藥執照,而洛米他肽在歐洲和美國都被許可用于HoFH。

6 展望

本文綜述了治療高膽固醇血癥的藥物治療最新進展。可以看出,高膽固醇血癥的治療方法正在朝著個體化、精準化、系統化方向發展,由于高膽固醇血癥發生的多原因和復雜機制,聯合用藥策略可能是未來的必然方向與趨勢。