急性膽囊炎早期與延遲腹腔鏡手術對比的Meta分析

巫泓生，馬克強，嵇騰飛，黃健斌，邱旭彬，曹天生

(廣州市花都區人民醫院肝膽胰外科，廣東 廣州，510800)

腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystec-tomy，LC)已被公認為膽囊切除的標準術式[1-2]。然而，既往基于急性膽囊炎發作時膽囊炎癥反應嚴重、Calot三角解剖欠清晰及膽道系統組織充血水腫等臨床特點，肝膽外科醫生更趨向于先控制膽囊炎癥，再行延遲腹腔鏡膽囊切除術(delayed laparoscopic cholecystectomy，DLC)的治療方案。隨著臨床診療水平的提高及微創外科技術、腔鏡器械的快速發展，急性膽囊炎行早期腹腔鏡膽囊切除術(early laparoscopic cholecystectomy，ELC)術中及術后并發癥均有逐漸降低的趨勢[3-4]，既往急性膽囊炎行ELC禁忌的觀點逐漸被打破[5-6]。對此，本研究以循證醫學的角度，應用Meta分析對比評價DLC與ELC對急性膽囊炎患者手術并發癥、中轉開腹率及衛生經濟學指標的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 英文文獻檢索：在PubMed、Springer、Cochrane數據庫中的[標題/摘要]中輸入[Title/Abstract]:Early Laparoscopic Cholecystectomy in Title Abstract Keyword OR Delay Laparoscopic Cholecystectomy in Title Abstract Keyword AND acute cholecystitis in Title Abstract Keyword AND complication in Title Abstract Keyword AND timing in Title Abstract Keyword-in Trials的醫學術語；中文檢索：在萬方醫學、中國知網數據庫高級檢索的關鍵詞中輸入“急性膽囊炎”“早期腹腔鏡膽囊切除術”“延遲腹腔鏡膽囊切除術”“并發癥”，中英文檢索時限均為2000年1月至2020年12月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象：行LC的急性膽囊炎；(2)研究類型：前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究、回顧性研究；(3)干預措施：ELC與DLC；(4)觀察指標：手術主要并發癥包括術中出血、膽管損傷、切口感染、術后出血、膽漏及中轉開腹率，衛生經濟學指標包括手術時間、術后住院時間、總住院時間，研究結果中至少包括兩項及以上的觀察指標。

1.2.2 排除標準 (1)慢性膽囊炎的腹腔鏡手術；(2)無法獲取全文的文獻；(3)術中因發現其他疾患而改變手術方式；(4)手術最初方式為傳統開腹手術。此外，動物實驗研究、病例報告、致編輯的信函、評論文章均排除。

1.3 文獻質量評價 采用英國牛津循證醫學中心的方法對研究證據進行評級。采用Cochrane系統評價工具對RCT研究的相關文獻進行質量評價，回顧性研究相關的文獻采用紐卡斯爾-渥太華量表進行質量評價。以低風險、不確定或高風險三種等級作為“偏差風險”評估[7]。

1.4 統計學處理 應用Review Manager 5.2對納入的研究進行Meta分析，加權均數差(weighted mean difference，WMD)與比值比(odds ratio，OR)對連續變量、二分類變量進行比較。我們對合并OR及其95%置信區間使用固定效應模型。研究之間的異質性通過χ2檢驗、I2統計量進行估計。剔除低質量研究后，進行統計敏感性分析。漏斗圖用于描述發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入結果 對文獻進行評估、篩選后，共12篇文獻、4 773例患者符合納入標準，其中包括3 814例ELC、959例DLC，文獻均能全文獲取，本Meta分析中比較的指標基本可在文獻中獲取[8-19]。文獻評估、篩選的過程見圖1。

圖1 文獻篩選的過程

2.2 納入研究文獻的基本特點 在12項納入的研究中，其中10項為RCT研究[8-10,12-18]，2項為回顧性研究[11,19]。符合納入研究的文獻中對ELC與DLC的定義略有不同；對于ELC的定義，9項研究將急性膽囊炎發病至手術<72 h定義為ELC[9-10,13-19]；1項定義為168 h[11]；2項將ELC定義為發病后“盡快手術”，無明確的時間節點[8,12]。而對于DLC的定義，9項研究將急性膽囊炎發病至手術≥6周定義為DLC[8,10-16,18]，3項分別為發病至手術時間超過1周[9,19]、超過5 d[17]。納入研究文獻的基本特點見表1。

表1 納入研究文獻的基本特點

2.3 ELC組與DLC組手術并發癥的Meta分析結果 ELC組與DLC組術中并發癥發生率差異無統計學意義(4.02% vs.6.97%，OR:1.18，95%CI:0.82-1.70，P=0.37)，見圖2；對于術后并發癥，ELC組與DLC組差異亦無統計學意義(5.19% vs. 8.76%，OR:1.08，95%CI:0.78-1.50，P=0.63)，見圖3；兩組中轉開腹率差異無統計學意義(3.51% vs.7.50%，OR:0.82，95%CI:0.56-1.19，P=0.29)，見圖4；ELC組與DLC組手術并發癥的Meta分析見表2。

圖2 ELC組與DLC組術中并發癥比較的森林圖

圖3 ELC組與DLC組術后并發癥比較的森林圖

圖4 ELC組與DLC組中轉開腹率比較的森林圖

2.4 ELC組與DLC組衛生經濟學的Meta分析比較 10篇文獻[8,10-15,17-19]報道了手術時間，Meta分析結果顯示，ELC組與DLC組手術時間差異有統計學意義(WMD=3.30；95%CI:0.99-5.60；P= 0.005)，手術時間的比較見圖5。6篇文獻[11,14-17,19]報道了術后住院時間，分析結果顯示，ELC組與DLC組術后住院時間差異無統計學意義(WMD=-0.72，95%CI:-2.31～0.88，P=0.38)，術后住院時間的比較見圖6。在總住院時間的比較中，Meta分析結果提示，ELC組總住院時間短于DLC組，差異有統計學意義(WMD=-4.03，95%CI:-5.25～-2.82，P<0.00001)，兩組總住院時間的比較見圖7。ELC組與DLC組衛生經濟學指標的Meta分析比較見表2。

圖5 ELC組與DLC組手術時間比較的森林圖

圖6 ELC組與DLC組術后住院時間比較的森林圖

圖7 ELC組與DLC組總住院時間比較的森林圖

表2 ELC組與DLC組手術并發癥的Meta分析

2.5 排除低質量文獻后各研究指標的Meta分析及發表偏倚 基于提高分析結果及結論的可靠性，本研究剔除了1項回顧性研究[11]、2項低質量RCT研究[10,18]，筆者對排除低質量文獻后的研究指標進行了Meta及發表偏倚分析，結果顯示，ELC組與DLC組中轉開腹率、術后住院時間差異無統計學意義；DLC組總住院時間仍長于ELC組，差異有統計學意義(WMD=-3.44，95%CI:-4.83～-2.06，P<0.0001)。排除低質量文獻后ELC組與DLC組的Meta分析結果見表3。

表3 排除低質量文獻后各研究指標的Meta分析

在對該研究發表偏倚分析方面，因觀察指標中術后住院時間的研究小于10篇，因此予以剔除，漏斗圖顯示，其他納入研究散狀點左右的分布欠對稱，因此ELC組與DLC組的Meta分析存在一定的發表偏倚。見圖8～圖12。

圖8 手術時間漏斗圖

圖9 術中并發癥漏斗圖

圖10 術后并發癥漏斗圖

圖11 中轉開腹率漏斗圖

圖12 總住院時間漏斗圖

3 討 論

20世紀80年代第一例LC的成功實施，拉開了臨床膽道外科微創手術治療的序幕。目前，LC已成為膽囊切除最常見的術式。在此術式開展初期，針對臨床急性膽囊炎患者早期膽囊嚴重水腫、三角區解剖關系欠清晰及因組織炎性充血明顯導致膽囊周圍無法控制的出血，多數外科醫師并不推薦急性膽囊炎行ELC[20-22]。然而，隨著腹腔鏡技術的快速發展及外科醫生對LC術中并發癥的充分認知，對術中并發癥的預防及術后并發癥處理能力日益增強，ELC治療急性膽囊炎已不再被視為禁忌證[2,9,14]。盡管急性膽囊炎行ELC不再是禁忌證，但ELC與DLC在處理急性膽囊炎時仍存在一定爭議，建議行DLC的學者認為，膽囊急性炎癥期周圍的病理特征可增加術中出血、膽管誤傷的風險，嚴重的粘連、炎癥反應同樣延長了手術時間，手術時間延長可能增加術后粘連、膽漏等并發癥的發生風險[23]；而推薦ELC的學者認為，相較ELC，DLC在預防術中、術后并發癥方面非但無明顯獲益，反而增加了住院時間、醫療費用[24-25]。

盡管有Meta分析闡述了ELC與DLC處理急性膽囊炎時各自的優勢，但研究仍存在一定的局限性，如Siddiqui等[26]、Gurusamy等[27]的研究分析，納入的研究與患者數量相對較少，因此不排除分析結果存在較高偏倚風險的可能。隨著醫學的發展，醫療行為中的衛生經濟學效益逐漸受到重視，成為評價的重要指標之一[28-29]。急性膽囊炎行ELC最常見的術中并發癥是膽道損傷、術中出血、中轉開腹，其中最嚴重的為膽道損傷，隨著外科技術的發展及術者手術經驗的積累，多數膽道損傷可通過術中修復或放置膽道引流管的方法解決，如延遲發現，術后可經十二指腸鏡膽胰管逆行造影放置膽道支架[30-31]。而急性膽囊炎行ELC最常見的術后并發癥為膽漏、切口感染、膽囊窩周圍積液，其中膽漏最為嚴重，如不及時處理，可能導致急性腹膜炎甚至發展為膿毒性休克，目前外科處理策略主要包括：(1)術前對膽道解剖結構的仔細評估及術中識別；(2)較小的膽漏，可留置腹腔引流管進行充分引流；(3)相對較大的膽漏，術后可經十二指腸鏡膽胰管逆行造影行膽道支架植入術[32-33]。以上研究表明，急性膽囊炎行ELC的多數術中或術后并發癥的風險正日益降低，并具有多種外科補救方法。本Mata分析結果表明，ELC組與DLC組術中并發癥、術后并發癥、中轉開腹率差異無統計學意義，表明對于手術并發癥而言，ELC是安全、可行的，這一結論也在其他研究中得到了證實[33-35]。

本Meta分析結果表明，雖然DLC組總住院時間較長，但兩組術后住院時間差異無統計學意義。這種差異可能因DLC組需要兩個治療過程：一是急性膽囊炎保守治療過程，二是手術治療過程。考慮到DLC組的時間重疊，兩組總住院時間、術后住院時間的比較有待進一步研究。另一方面，本Meta分析結果顯示，ELC組手術時間短于DLC組，差異有統計學意義。國內研究[36]表明，急性膽囊炎發病早期，膽囊壁炎癥反應程度尚輕，膽囊壁增厚尚不明顯，膽囊三角周圍尚未形成致密纖維組織，但病情進入延遲期再行LC時，以上病變因素將明顯加劇，術中辨別膽道結構、出血止血及分離粘連的概率升高，給外科手術帶來一定難度，可能是導致手術時間延長的原因。為評價納入文獻的質量，研究者進行了敏感性分析，排除低質量的研究后，結果顯示，ELC組總住院時間仍短于DLC組，差異有統計學意義，在衛生經濟學方面具有一定優勢。

綜上所述，急性膽囊炎行DLC與ELC的術中、術后并發癥發生率差異無統計學意義，但ELC明顯縮短了手術時間、住院總時間，具有明顯的衛生經濟學優勢。然而，本Meta分析不可避免地存在一定局限性，首先，此類研究文獻未能將盲法列入研究方法內容，因此證據的質量有待進一步提高；其次，由于術者經驗不同，中轉開腹的測量標準可能存在差異，有導致兩組中轉開腹率主觀偏差的風險。所有上述觀點，我們期望在未來有更大病例數、多中心、高質量的RCT研究進一步證實。