中醫(yī)藥治療腎性貧血的研究進展

韋海敏 劉威利 鐘文露 向少偉

1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011

作為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)常見的并發(fā)癥之一的腎性貧血(renal anemia，RA)，其不僅加速CKD進展，降低患者生存質量，升高住院率和死亡率[1]，還是CKD患者并發(fā)心血管疾病的獨立危險因素[2]。據(jù)國外調查顯示[3]，2017年全球CKD患者約7億例，其中約有1.323億例為在中國，而國內一項調查[4]表明，沒有透析的RA患者在CKD3期的時候就有51.1%，而進入CKD 5期的時候就有高達90.2%。目前治療RA主要方法是使用促紅素，但仍約5%～10%患者不能達到預期目標值[5]，同時研究發(fā)現(xiàn)長期使用促紅素存在著引發(fā)癲癇、發(fā)熱、高血鉀、血壓異常升高、頭痛、高血糖、增加血液黏稠甚至血栓等副作用[6]。近年來諸多醫(yī)者查閱中醫(yī)典籍并進行整理、研究中醫(yī)藥治療RA，中醫(yī)藥治療RA理論與臨床經(jīng)驗豐富，且其具有效佳、簡單、副作用少的特點。筆者對近年來中醫(yī)藥治療RA的相關理論、臨床研究及實驗研究綜述如下。

1 腎性貧血的認識

1.1 腎性貧血的中醫(yī)認識 中醫(yī)學中并沒有直接記載與RA契合的病名，根據(jù)RA病因病機、癥狀可將RA歸屬于“血勞”“虛勞”“血虛”“腎勞”等范疇。劉瑩暉[7]認為臟腑功能衰退，氣血生化乏源，及水濕、濁邪、瘀血內停耗傷氣血而致RA。邵朝弟、余承惠、張溫朋均認為RA病機本虛標實，其中本虛是指脾腎虧虛，標實是指濕濁瘀留滯體內[8-10]。李維民教授認為RA的根本原因是腎氣與腎精不足，濕濁瘀血滯留體內攻伐氣血[11]。李國臣認為RA與腎精虧虛，不生髓補血，肝血不足不能調節(jié)血量及脾胃虛弱致生化乏源存在著密切的關系[12]。雖然RA病機多樣，并沒有脫離“本虛標實”這一根本病機。緣由腎為先天之本，可以貯藏精，生髓，當腎虛的時候，腎臟不能藏精以化生血，亦不能生髓以生血。脾為后天之本，脾本是氣血生化的源頭，可以統(tǒng)攝血液運行，當脾虛的時候，脾臟不能運化水谷精微以致于氣血生化乏源而血虛。肝臟可以藏血，并且主導血液的疏泄調節(jié)，且肝腎同源，即也是精血同源。張景岳曾言，血液本來為水谷之精，脾臟化生，心臟統(tǒng)攝，肝臟貯藏，肺臟宣布，腎臟施泄，五臟功能協(xié)調，因此血液可布露全身。而RA時，腎蒸化功能失常則水液內停；脾虛不能運化而濕濁內生；病邪郁結、氣血瘀滯，久而化生熱毒。總而言之，五臟虛衰，則水濕、瘀血、熱毒、濁邪等有形之實邪留滯體內，阻礙臟腑經(jīng)絡運行而其功能失調，從而進一步加重脾、腎、肝虛衰。機體長期處于正虛與邪實狀態(tài)，日久則生貧血。

1.2 腎性貧血西醫(yī)發(fā)病機制 RA主要病因是紅細胞刺激因子(EPO)減少，從而阻礙使紅系祖細胞正常發(fā)育而影響造血。其次是鐵缺乏，有調查[13]顯示，非透析CKD2-5期患者約60%～80%發(fā)生絕對鐵缺乏，且隨著GFR下降，RA與鐵缺乏的發(fā)生率也相對升高，同時失血、鐵吸收障礙與慢性炎癥等因素會加重鐵缺乏[14]。而鐵是血液生成的重要微量元素，與原卟啉Ⅸ結合生成血色素，因此CKD患者鐵缺乏會造成RA。其次是炎癥狀態(tài)，CKD患者多處于全身性與持續(xù)存在的微炎癥狀態(tài)[15]，炎癥因子會降低機體內的鐵水平與減少紅細胞生成[16]，并且炎癥因子會抑制紅系祖細胞的增殖和分化[17]，抑制生成內源性EPO。其次是尿毒癥毒素蓄積，尿毒癥毒素改變紅細胞內膜磷脂酰絲氨酸的表達，抑制戊糖磷酸旁路與三羧酸循環(huán)，進而破壞細胞ATP生成[18]。 此外RA的發(fā)生還與CKD患者營養(yǎng)不良、維生素D代謝紊亂、葉酸缺乏等因素有關?？傊?，RA是指各種腎臟疾病導致腎臟排泄與分泌功能下降，導致EPO在腎臟組織中合成、分泌減少，及蓄積在體內的各種毒素干擾并且破壞紅細胞而造成的貧血。

2 臨床研究

RA的中醫(yī)藥治療多攻補兼施，以補益藥為主，以利濕藥、化濁藥、理血藥、解毒藥等為輔，主輔兼用，以達到扶正不留邪，攻邪不傷正的目的。中醫(yī)藥多聯(lián)合促紅素、鐵劑、葉酸、維生素B12等西藥，觀察療程多在4周至3月內，觀察結果具有共同特點，如總有效率方面，觀察組明顯高于對照組，且中醫(yī)藥可提高Hb、RBC、Hct水平以緩解貧血[10，19-29]，調節(jié)SI、SF等鐵代謝水平以改善機體鐵利用狀態(tài)[10，19-21，23，25，27]，降低Scr、BUN水平以改善腎功能[10，21-22，24-25，28-29]，降低CRP與抑制IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子以緩解炎癥狀態(tài)[19-21，25，27]，及此外，還可以改善中醫(yī)癥狀積分及腎性貧血倦怠乏力、納少、面色蒼白、健忘等虛弱癥狀[10，24，28]。見表1。

表1 中醫(yī)藥治療腎性貧血的相關臨床觀察

3 實驗研究

3.1 單味藥藥理研究

3.1.1 黃芪 因有形之血不能速生，需以無形之氣生之，即補氣以生血，黃芪作為補氣之圣藥，可補氣生血。鐘瑜萍等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃芪能降低大鼠BUN、Scr水平及抑制氧自由基對腎功能的損害以增加腎臟血流量、改善貧血。崔運浩等[31]研究發(fā)現(xiàn)當歸多糖、黃芪多糖可提高小鼠骨髓干細胞抗細胞凋亡因子BCL-2 mRNA表達以延長細胞生存及促進造血細胞分化，降低促細胞凋亡因子Bax及凋亡啟動因子Caspase9 mRNA以減少細胞凋亡的發(fā)生，降低C-myc、HDAC2 mRNA表達以減輕對紅細胞胞核的抑制，從而維持相對穩(wěn)定的造血功能。崔運浩等[32]還發(fā)現(xiàn)其能提高骨髓抑制小鼠核蛋白GATA-1含量從而激活β-珠蛋白基因表達以減輕骨髓紅系細胞分化的抑制，上調KLF1 mRNA、BCL11A mRNA與NF-E2 mRNA表達以促進珠蛋白轉換表達，從而創(chuàng)造合適的骨髓干細胞紅系分化發(fā)育條件。喬鐵等[33]研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷對化療貧血小鼠能夠有效上調其Ⅲ型受體酪氨酸激酶c-Kit水平與下調SHP2基因水平以激活信號通路，同時能調節(jié)造血負向調控因子INF-γ、TGF-β與TNF-α水平以減輕骨髓造血功能抑制，從而改善化療貧血小鼠的造血功能狀態(tài)。此外黃芪還可以通過抑制磷酸二酯酶活性及合成以促進血細胞回升達到改善造血功能的目的[34]。

3.1.2 當歸 辛香而潤之的當歸作為補營圣藥，可補血活血，為血家必用之藥。王改琴等[35]研究發(fā)現(xiàn)當歸多糖對失血性貧血小鼠不僅可增強細胞間黏附分子1表達，促進增殖骨髓基質細胞以提高調節(jié)干細胞增殖分化的細胞因子的分泌水平，增加造血干細胞數(shù)量，從而改善干細胞壁龕，促進造血功能。張晨宇等[36]研究發(fā)現(xiàn)當歸多糖能夠通過降低RA大鼠RANKL與Hepcidin表達水平，提高OPG表達及OPG-RANKL，進而調節(jié)Hepcidin/OPG-RANKL軸通道以改善RA大鼠線粒體損傷及貧血程度。此外，當歸可通過降低氧自由基，減輕氧化應激反應，從而保護紅細胞，避免紅細胞因拮抗作用而損傷[37]。

3.1.3 黨參 黨參能補益氣血，經(jīng)常代替昂貴之人參在臨床中應用。李義波等[38]研究發(fā)現(xiàn)黨參多糖能夠下調紅細胞衰老模型小鼠p53蛋白水平以調節(jié)Bax、Bcl-2水平從而介導細胞凋亡，同時可介導p53-p21細胞衰老通路，降低造血干細胞在G1期停滯，從而延長細胞衰老、凋亡進程。張曉君等[39]研究發(fā)現(xiàn)黨參多糖可提高Hb水平，提示其可能有促進脾代償造血的作用。

3.1.4 熟地 熟地能填骨髓、生精血。黃霞等[40]研究發(fā)現(xiàn)熟地多糖能增加血虛模型小鼠脾結節(jié)形成數(shù)量，提示熟地多糖對造血干細胞有促進增殖與分化的積極作用，并且研究還發(fā)現(xiàn)熟地多糖能夠保護Hb、RBC。連曉嵐等[41]研究發(fā)現(xiàn)熟地甘露三糖能夠增加造血干細胞的表型細胞LSK數(shù)量，提示熟地甘露三糖可提高造血干細胞與祖細胞肺分化、增殖。尚有研究[42]證實熟地多糖可提高血虛大鼠IL-2水平以誘導增殖T淋巴細胞，提高IL-6水平以協(xié)同IL-3促進造血，同時可提高EPO水平及誘導BFU-E、CFU-E發(fā)育為成熟紅細胞。

3.2 中藥復方

3.2.1 當歸補血湯 鄧時貴等[43]研究提示當歸補血湯有減輕腎衰大鼠紅細胞脆性，促進肌酐、尿素氮排出及提高紅細胞、血紅白蛋白含量的作用，尚能促進生成EPO以改善造血功能。黃麗萍等[44]研究提示當歸補血湯對紅系造血祖細胞與骨髓粒系有增殖、分化作用，且能增骨髓有核細胞DNA以促進造血功能。此外還有研究[45]提示當歸補血湯可通過改善基質細胞狀態(tài)增強骨髓細胞黏附性以達到進一步改善造血微環(huán)境的目的。

3.2.2 四物湯 實驗研究[46]發(fā)現(xiàn)四物湯聯(lián)合促紅素能夠通過抑制炎癥因子與氧化應激反應增加EPO及其受體表達以改善貧血。郭平等[47]研究發(fā)現(xiàn)四物湯能降低血虛小鼠HCP的表達以減輕HCP對IL-1、IL-3、EPO及CFS-GM介導的造血干細胞分化的抑制程度，減少Lgals12以調節(jié)細胞周期，促進細胞分裂，降低Grb14表達與升高LSP1、H-ras蛋白水平以促進骨髓細胞生長與分化，提高proteasome ATPase S4表達以促進骨髓細胞轉錄，同時提高GAPD表達以促進糖代謝為細胞生長、分化、增殖提供能量。郭平等[48]還發(fā)現(xiàn)四物湯能提高IL-6水平以刺激早期造血細胞增殖，并能提高IL-18水平以協(xié)同IL-6促進Th17細胞分化，還能增加小鼠G-CSF mRNA、EPO表達，進而促進小鼠骨髓造血功能。

3.2.3 人參養(yǎng)榮湯 許璇等[49]研究人參養(yǎng)榮湯治療CRF貧血大鼠時發(fā)現(xiàn)其不僅可增加EPO含量，刺激骨髓造血，還能減輕骨髓抑制作用以提高EPO活性，尚且清除大鼠體內毒素以延長紅細胞壽命。譚沛等[50]研究提示人參養(yǎng)榮湯聯(lián)合鐵劑對紅系祖細胞發(fā)育、增殖與分化有積極的促進作用。此外，人參養(yǎng)榮湯能提高大鼠血中血紅蛋白濃度，并能促進尿毒素、乳酸等代謝產(chǎn)物排出[51]。

4 小結與展望

RA作為CKD常見并發(fā)癥之一，不僅促使CKD發(fā)展，還可增加CKD患者心腦血管意外風險。因此，積極早期糾正RA及后期改善RA對延緩CKD進程與疾病預后具有重要意義。既往治療RA，主要使用促紅素以刺激紅系干細胞增殖、分化和成熟，從而改善RA，但促紅素存在高血壓、高血鉀、再生障礙性貧血等不良反應。新藥羅沙司他不僅可增加內源性EPO含量，還可以降低鐵調素水平[52]，且羅沙司他使用不依賴靜脈鐵，即使炎癥狀態(tài)也能發(fā)揮其提高血紅蛋白的作用，但目前國內對羅沙司他研究尚不夠深入，臨床安全性無法得到確切保障，且其也有上呼吸道感染、代謝性酸中毒、高血鉀等副作用[53-54]。

近年來，大量臨床觀察表明中醫(yī)藥治療RA有確切的療效，不僅可以改善RA患者倦怠乏力、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、畏寒肢冷、浮腫等癥狀，提高RA患者生活質量，還可以延緩CKD進程。此外，研究中醫(yī)藥治療RA的藥理機制，也可為臨床研發(fā)新藥提供新方向和思路。探索如何更好更有效治療RA的道路還漫長，若單純依靠西藥如促紅素、羅沙司他治療RA，可能可提高患者血紅蛋白指標，但同時可能伴隨促紅素、羅沙司他的不良反應；若單純依靠中醫(yī)藥治療RA，可能不能在短時間內迅速提高患者的血紅蛋白水平，改善貧血程度，且可能需要較長時間才能改善患者貧血癥狀。因此，促紅素或羅沙司他與中醫(yī)藥結合治療RA具有獨特的優(yōu)勢，也是未來治療RA的趨勢。

然而，目前中醫(yī)藥治療RA的相關臨床研究尚存在如樣本量過小、沒有統(tǒng)一評價指標、方案設計嚴謹度欠缺等問題，有待深入完善臨床觀察的研究方案，以期提供高證據(jù)等級臨床觀察研究。同時相關的實驗研究少，存在諸多空白，且缺乏統(tǒng)一標準的動物模型，可能研究結論距離現(xiàn)實存在一定差距，還有待進一步研究。