CalliSpheres載藥微球治療難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的短期療效和對腫瘤標志物的影響

李鑫，楊九霄，王友杰，張祖建，周石

(1.德陽市人民醫(yī)院 介入科，四川 德陽 618099；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 介入科，貴州 貴陽 550004)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中占比約30%。據(jù)統(tǒng)計，2020年女性乳腺癌新增確診病例約230萬例[1-2]。約50%的乳腺癌患者會通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方式發(fā)生腫瘤擴散，常見的轉(zhuǎn)移器官包括骨、腦以及肝臟，其中肝轉(zhuǎn)移為5%～12%[3-4]。轉(zhuǎn)移性肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多已晚期，無法采用根治性手術(shù)治療，只能行局部姑息治療，經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前肝轉(zhuǎn)移瘤局部姑息治療的常用方法，其療效確切[5]。CalliSpheres載藥微球是一種新型的血管栓塞材料，研究發(fā)現(xiàn)采用其進行栓塞治療(drug-eluting beads TACE，D-TACE)對轉(zhuǎn)移性肝腫瘤具有較好的局部應(yīng)答率[6]，但目前有關(guān)CalliSpheres載藥微球治療肝轉(zhuǎn)移瘤的報道多集中于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，而在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移方面的報道比較少，故本研究探討D-TACE在難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移瘤治療中的安全性、近期療效及對腫瘤標志物的影響，以期為此類患者治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

將49例難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者根據(jù)使用不同的栓塞劑分為觀察組(應(yīng)用CalliShperes載藥微球行D-TACE治療，n=21)和對照組(應(yīng)用碘油行TACE治療，n=28)。納入標準：(1)肝轉(zhuǎn)移確診主要依據(jù)乳腺癌病史及經(jīng)皮肝穿刺活檢和(或)影像學檢查；(2)經(jīng)系統(tǒng)化療或靶向藥物治療后，根據(jù)mRECIST評估肝臟腫瘤進展定義為難治性乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤；(3)已行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)治療；(4)肝功能為Child A或B級，總膽紅素≤20 mol/L，白蛋白>25 g/L；(5)ECOG評分0～1分;(6)預(yù)期生存期>3個月。排除標準：(1)左心室射分數(shù)<40%；(2)患有嚴重不可糾正的肝腎功能障礙；(3)門靜脈血栓、或癌栓形成，門靜脈高壓；(4)有出血傾向，其中血小板<50×109/L，凝血酶原活性<50%；(5)并發(fā)骨、腦等其他器官轉(zhuǎn)移；(6)PS評分≥2分；(7)預(yù)計生存期<3個月。

1.2 方法

1.2.1器材 5F導管鞘及5F-RH、Yashior導管(泰爾茂公司，日本)，COOK同軸導管系統(tǒng)(COOK，美國)，CalliSpheres載藥微球、8Spheres、罌粟乙碘油(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)。

1.2.2CalliSpheres載藥微球的制備 (1)用20 mL注射器抽出載藥微球(1 g/瓶)，豎直放置，待分層后去除上清液；(2)5%葡萄糖溶液5 mL溶解表柔比星60～100 mg；(3)載藥微球與表柔比星溶液混合，載藥時間>20 min，每5 min搖勻1次；(4)與非離子造影劑碘海醇注射液按1∶1與載藥微球溶液混合，接三通管及1 mL注射器。

1.2.3手術(shù)過程 經(jīng)股動脈入路，置入5F-穿刺鞘引入超滑導絲及微導管超選至靶血管，如腫瘤染色不明顯，行錐形束CT(cone beam CT，CBCT)明確責任動脈。觀察組根據(jù)病灶的大小選擇合適粒徑的載藥微球(規(guī)格為100～300 μm、300～500 μm)，必要時可用8Spheres(300～500 μm)補充栓塞；在透視下將配制好的載藥微球以1 mL/min、脈沖式方法栓塞腫瘤血管床，觀察造影劑流速判斷栓塞的程度。對照組將表柔比星40～60 mg與適量罌粟乙碘油(最大量不超過15 mL)乳化，透視下栓塞供血動脈后，再予以適量明膠海綿補充栓塞。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1手術(shù)成功率 手術(shù)成功標準：栓塞完畢后行動脈血管造影，血供較豐富腫瘤無染色，乏血供腫瘤相應(yīng)肝段無染色。手術(shù)成功率=(成功栓塞病例數(shù)/總病例數(shù))×100%。

1.3.2術(shù)后3個月療效 分析兩組患者術(shù)前及術(shù)后3個月的腹部CT增強掃描圖像，采用改良實體瘤臨床療效標準mRECIST[7]評價療效，分為完全緩解(complete response，CR，所有目標病灶動脈期無強化)、部分緩解[partial response，PR，目標病灶(動脈期強化)的直徑總和縮小≥30%]、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD，縮小未達PR、或增加未到PD)以及疾病進展[progressive disease，PD,目標病灶(動脈期強化)的直徑總和增加≥20%、或出現(xiàn)新病灶]。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3腫瘤標志物水平 于手術(shù)前及手術(shù)后3月時取兩組患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。

1.3.4血液指標 于術(shù)前及術(shù)后1周抽取靜脈血，檢測兩組患者的肝功能指標，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，ALB)；血常規(guī)指標包括白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)。

1.3.5安全性 比較兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，采用美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)事件評價標準(CTCAE)4.0 版進行評價[8]。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的基線資料比較

2.2 短期療效

兩組患者手術(shù)成功率100%。治療后3個月，觀察組ORR和DCR分值高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者短期臨床療效比較[n(%)]

2.3 血清腫瘤標志物

兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移術(shù)前血清VEGF、CEA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)后血清VEGF、CEA均低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清VEGF、CEA均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者治療前后血清VEGF、CEA水平比較

2.4 肝功能等血液學指標

與術(shù)前比較，兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時靜脈血AST、ALT、TBIL、WBC升高,而ALB降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而PLT變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時手術(shù)前后靜脈血AST、ALT、TBIL、ALB、WBC以及PLT比較

2.5 不良反應(yīng)

兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時患者術(shù)后不良反應(yīng)為栓塞后綜合征表現(xiàn)；而兩組患者術(shù)后發(fā)熱、腹痛、消化道反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，予對癥治療后，癥狀明顯緩解。術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、骨髓抑制以及膽管壞死等嚴重并發(fā)癥，無與介入手術(shù)相關(guān)的死亡病例發(fā)生。見表5。

表5 兩組難治性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1周時患者術(shù)后不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

2020年國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布全球癌癥數(shù)據(jù)：乳腺癌發(fā)病率超過肺癌，成為所有癌癥發(fā)病率首位，嚴重威脅廣大女性的身體健康。肝臟是晚期乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移器官之一，占50%～60%[9]。相關(guān)研究表明，相對于全身其他部位轉(zhuǎn)移等因素，肝臟轉(zhuǎn)移是影響晚期乳腺癌患者生存期的獨立預(yù)測因素[10]。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者遠期預(yù)后較差，中位生存期18～24個月，經(jīng)治療穩(wěn)定后大部分患者1～2年內(nèi)腫瘤仍會發(fā)生進展，5年生存率約27%[11]。與其他部位向比較，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移對放化療反應(yīng)較差，對于多線化療或靶向治療后的難治性肝轉(zhuǎn)移瘤乳腺癌肝轉(zhuǎn)移遠期療效更差。

根據(jù)ESO-ESMO國際晚期乳腺癌共識指南：對于僅有肝臟轉(zhuǎn)移且一般狀況較好的晚期乳腺癌患者，可以通過全身治療聯(lián)合局部治療延緩肝臟腫瘤生長，從而延長患者的總生存期(overall survival，OS)，提高患者的生活質(zhì)量[12]。對于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移局部治療方法包括局部手術(shù)、選擇性體內(nèi)放射治療、經(jīng)動脈導管栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融術(shù)以及微波消融術(shù)等。Ruiz等[13]報道，適合手術(shù)切除的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，無論選擇哪種手術(shù)方式(解剖型切除或非解剖性切除)，手術(shù)治療的效果均優(yōu)于非手術(shù)治。劉瑞磊等[14]報道，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者采用消融治療其療效與外科手術(shù)治療療效相當,且具有微創(chuàng)、手術(shù)時間短、并發(fā)癥低以及住院時間較短等優(yōu)勢。對于無手術(shù)切除或局部消融治療指針的病人，TACE治療能夠為其提供一種有效的治療方案，其原理是栓塞腫瘤供血血管導致其缺血壞死，最終達到殺死腫瘤細胞抑制腫瘤生長，其有效性及安全性已得到證實[15]。

近年來隨著生物材料的創(chuàng)新，載藥微球作為一種新的栓塞材料廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療[16-17]，其主要作用是不僅精準栓塞腫瘤供血血管致腫瘤組織缺血壞死，又能作為載體在瘤體內(nèi)緩慢釋放加載的化療藥物，使瘤體內(nèi)維持較高的化療藥物濃度，對腫瘤細胞進行持續(xù)性的殺傷，而外周血液中化療藥物濃度較低，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低。CalliSpheres是我國獨立自主研發(fā)的新型載藥微球，與國外產(chǎn)品相比，具有易制備、載藥速度快、栓塞效果好及可載多種藥物等特點，尤其是在肝臟轉(zhuǎn)移瘤中被廣泛應(yīng)用。王惠文等[18]報道，應(yīng)用DEB-TACE對12例難治性肝轉(zhuǎn)移患者治療，術(shù)后3個月ORR、DCR分別為50%、91.7%，此與本研究術(shù)后3個月ORR、DCR分別為57.1%、90.4%相比較，兩者療效基本一致。Fiorentini等[19]報道，納入74例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，對比D-TACE與內(nèi)科化療的療效，結(jié)果顯示D-TACE組患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期均較放化療組延長。以上兩項研究進一步證實了應(yīng)用 CalliSpheres載藥微球治療肝轉(zhuǎn)移瘤的療效確切，安全可行性。本研究結(jié)果表明，載藥微球栓塞治療肝轉(zhuǎn)移瘤近期療效明顯優(yōu)于碘化油。此外，Cucchetti等[20]表明D-TACE治療能縮短術(shù)后住院時間，改善生活質(zhì)量。

VEGF、CEA是臨床常用的腫瘤標志物，其中VEGF能促進腫瘤新生血管的形成，在腫瘤形成和發(fā)育過程中起著重要的作用，能為腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移評估提供一定的參考意義[21-22]。而CEA在乳腺癌、肝癌患者等多種惡性腫瘤中均有明顯升高，能一定程度上反映出腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移情況[23-24]。本次研究中，兩組患者經(jīng)TACE治療后，VEGF、CEA均低于治療前(P<0.05)，而觀察組治療后的VEGF、CEA均低于對照組(P<0.05)。提示相較碘化油栓塞，Callispheres載藥微球栓塞治療能更有效降低腫瘤標志物水平。Lin等[25]報道，23例難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者行D-TACE治療，術(shù)中應(yīng)用50～100μm粒徑微球進行栓塞，術(shù)后3個月ORR83%、3例PR(57%)、6例SD(24%)、4例PD(17%),術(shù)后出現(xiàn)2例膽道壞死。本研究術(shù)后3個月ORR為84.5%、17例PR(53.7%)、7例SD(21.8%)、4例PD(14.6%)，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。兩者相比較，局部療效相當，但本研究未出現(xiàn)膽道壞死、感染，分析原因為Callispheres微球粒徑>100 μm無法到達膽管毛細血管網(wǎng)，從而有效降低小膽管損傷。患者術(shù)后1周出現(xiàn)WBC、PLT、ALT、AST、TBIL指標上升，ALB指標下降，考慮為栓塞后肝細胞一過性損傷所致，術(shù)后予以積極保肝治。兩組患者術(shù)后主要不良反應(yīng)為栓塞后綜合征表現(xiàn)，予以對癥治療后，明顯緩解。上述表現(xiàn)分析原因為D-TACE通過提高腫瘤內(nèi)部的化療藥物濃度，降低外周循環(huán)的藥物濃度，進而減輕肝功能的可逆性損傷及術(shù)后嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，Callispheres載藥微球栓塞治療對經(jīng)化療或靶向藥物治療后進展的晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者短期臨床效果確切，能降低腫瘤標志物水平，安全性高，可能是治療難治性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移較好的選擇。但本研究樣本量較小，遠期療效療效不確切，還需大樣本進一步研究。