阿爾茨海默病重磅論文涉嫌造假, 誤導了什么？

彭丹妮

2006年，西爾萬·萊斯內在《自然》上以第一作者身份發表了題為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的論文。

7月22日，《科學》雜志發表了一篇引起業內震動的調查報道。

文章質疑了阿爾茨海默病研究領域的新星、明尼蘇達大學雙城分校神經科學家西爾萬·萊斯內的多篇論文涉嫌學術造假，其中包括領域內奠基性的研究之一：一篇于2006年發表在《自然》上的文章。 這一論文屬于阿爾茨海默病最主流的“β淀粉樣蛋白假說”的研究范疇?！犊茖W》雜志寫道，發表在《自然》上的文章被懷疑誤導了全世界的阿爾茨海默病研究長達16年，最直接、最明顯的損害是浪費了NIH（美國國立衛生研究院）的資金和該領域的思考。

學術造假原本并不罕見。這一次，人們如此重視《科學》的這篇調查，是因為它恰好發生在一個特殊時間點與氛圍當中：阿爾茨海默病的病因至今仍不明確、前仆后繼的藥物開發屢戰屢敗。多年來，作為其支撐性理論的“β淀粉樣蛋白假說”在不斷的臨床失敗中，開始變得搖搖晃晃，持懷疑態度的科學家們希望打破這個理論的“壟斷”。

不過，多位神經科學家告訴《中國新聞周刊》，即便這些論文最后被證明的確是造假，它對阿爾茨海默病學術界和制藥界的影響，并沒有外界所認為的那么嚴重。

作為癡呆癥中最常見的一種，阿爾茨海默?。ˋD）是一種退行性中樞神經系統疾病。1990年代提出的“β淀粉樣蛋白假說”，是阿爾茨海默病幾大發病機制假說之一。該假說認為，腦組織中的Aβ斑塊是導致這種疾病的主要原因。

2006年，萊斯內在著名神經科學家、明尼蘇達大學教授凱倫·阿西婭實驗室工作期間，在頂尖期刊《自然》上以第一作者身份發表了名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》 的論文，文章的通訊作者是阿西婭。該研究在老年AD模型小鼠的腦組織中分離純化出分子量為56kD的Aβ寡聚物形式，并將其注射到年輕小鼠中，發現其可發揮神經毒性。

《自然》在當時針對這篇論文配發的評論中稱Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”。根據Web of Science數據庫，這篇論文被大約2300篇學術文章引用——是2006年以來發表的引用數量第五高的阿爾茨海默病基礎研究報告。

加州大學圣地亞哥分校神經科學系副教授武成彪告訴《中國新聞周刊》 ，2000年前后，已有臨床試驗發現，去掉β淀粉樣蛋白斑塊，病人的認知能力反而比對照組惡化更快，人們不知道原因。2000年之后幾年，“β淀粉樣蛋白假說”的主要推動者、美國哈佛大學醫學院教授丹尼斯·賽爾科等知名學者就已經猜測，可溶性的寡聚物可能是該疾病的罪魁禍首，但沒有人確切知道這種寡聚物在生物體內是怎樣的形式。

而萊斯內的這篇文章是在動物模型中第一次在體內純化出了可溶性的Aβ寡聚物形式，并證明了Aβ寡聚物的毒性。武成彪說，之后很多實驗室就跟風，希望尋找到各種各樣的Aβ寡聚體。

萊斯內2009年正式入職明尼蘇達大學，由NIH資助，建立起自己的實驗室。《科學》報道指出，從那時起，NIH每年對關鍵詞為“淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病”研究的支持從接近0上升到2021年的2.87億美元，專家表示，西爾萬·萊斯內和阿西婭助力了經費投入的這種爆發式增長。

這次論文涉嫌造假事件早至2021年年底，就已顯現端倪。

2021年8月，美國范德堡大學的神經科學家馬修·施拉格接到一名同行的電話，問他是否對一份工作感興趣。提供工作的是兩名神經科學家，他們想要做空一家醫藥公司Cassava Sciences，懷疑其一款阿爾茨海默病在研療法的研究數據可能有些問題。施拉格致力于研究阿爾茨海默病，先前因公開批評一款獲批上市的這類藥物而引起過爭議。

2021年12月，施拉格訪問了學術打假網站PubPeer，試圖調查與Cassava Sciences公司有關的科學家。在抽絲剝繭的過程中，意外地發現了一個新的線索：萊斯內作為第一作者或通訊作者的多篇論文，圖像的條帶似乎是可疑的。 最后，施拉格確定了20多篇可疑的萊斯內的論文，其中10篇與Aβ*56有關，包括《自然》的那篇文章。

今年年初，施拉格向NIH和《自然》等期刊提出了他的質疑，他認為萊斯內論文中多篇論文的圖片存在改動或者重復使用。隨后，《科學》介入進來，并開展了為期半年的調查，認為施拉格的結論“令人信服且合理”。

中澤醫藥科技公司聯合創始人周顯波曾在美國從事腫瘤和中樞神經系統領域的小分子新藥研發多年，2015年回國創業，同時也是美國華盛頓臨床研究所阿爾茨海默病研究中心主任。他告訴《中國新聞周刊》，生物學的實驗都是在特定的條件下做出來的。但一項研究如果帶動了人們在某個方向上的工作，并且取得突破，反過來可以驗證這項研究是有意義的。

在阿爾茨海默病領域的國際知名學術論壇“Alzforum”網站上，凱倫·阿西婭進行了回應。她表示，關于她的前合作者萊斯內可能不恰當修改了圖像這一指控，她無法評論。但她說，“當我發現我的合作者可能通過篡改圖像誤導了我和科學界時，我感到非常震驚。”7月14日，《自然》回應稱正在調查該論文，并建議讀者謹慎對待論文的結果。

如果這樣一篇關鍵性的論文最后被證實是經過人為修飾得來的結果，那么，權威期刊是否存在審核失職呢？哈佛醫學院麻省總醫院神經內科助理教授陳錫群對《中國新聞周刊》說，雜志審稿人雖然可以在論文審查當中發揮更重要的監察作用，但是他們不可能、也不應該完全承擔學術打假的任務。那些處心積慮的學術不端，審稿人可能永遠都沒有辦法發現。

如果不是從社交媒體看到《科學》的報道，周顯波其實都忘了《自然》上的那篇論文。

多位受訪學者都表示， 被質疑造假的這一系列有關Aβ*56的論文，其實并不像《科學》所認為那樣撼動了“β淀粉樣蛋白假說”。一個非常重要的原因是，Aβ*56這種寡聚物非常不穩定，它很少在別的實驗室被重復出來。

美國哈佛大學醫學院教授丹尼斯·賽爾科至少引用了這篇《自然》論文13次。但在2008年的兩篇論文中，賽爾科提到，他在人類體液或組織中也沒有找到Aβ*56。 他在回復《中國新聞周刊》的采訪中表示，《科學》文章對西爾萬·萊斯內等人所發表論文的這些指控看起來是真實的。但他認為，即便這些論文是人為造假產生的，對科學和產業界影響很小。

1985年，澳大利亞墨爾本大學教授科林·馬斯特斯等人最早從AD患者腦內斑塊中分離出Aβ寡聚物。他指出，Aβ也被稱為“來自地獄的肽”，因為其有著高度疏水性和聚集性，很難對它進行提取、純化等操作。 在“Alzforum”網站上，他寫道，當Aβ*56最初被報道時，我們看了看，有點驚訝。事實上，從那以后我們也再沒有見過它們。所以我們的研究從來沒有依賴過這些數據。

公開檢索發現，在論文標題及摘要中提及Aβ*56的研究只有47篇，包括11篇萊斯內實驗室在2006年之后的后續報道。周顯波告訴《中國新聞周刊》，真正主流研究的寡聚物是Aβ*42與Aβ*40，產業界也并沒有將Aβ*56作為抗AD新藥的研發靶點。

凱倫·阿西婭在公開回應中反駁，《科學》的那篇文章暗示，她的研究通過鼓勵開發針對淀粉樣沉積的療法，誤導了阿爾茨海默病領域的研究人員。她將Aβ分為兩種一般形式：1型和2型，她寫道，她的實驗室和其他人發現，1型的一種特殊形式，亦即她論文中的Aβ*56，會損害小鼠的記憶功能，但是目前還沒有針對1型Aβ的臨床試驗。

從“β淀粉樣蛋白假說”的發展史來看，其更不是建立在2006年這篇疑似造假論文之上的“空中樓閣”。

2021年6月獲批的首個阿爾茨海默病新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab），即基于β淀粉樣蛋白學說研發。?

1906年，德國慕尼黑大學附屬醫院的精神病學家愛羅斯·阿爾茨海默病和埃米爾·克雷佩林就在一場學術會議作了報告。他們注意到一名具有癡呆和精神病性癥狀的51歲女性患者尸檢時，大腦所存在的特殊斑塊樣改變和神經原纖維纏結。

1984年，研究人員從阿爾茨海默病患者大腦內的斑塊中提取出了β淀粉樣蛋白（Aβ）。1992年，英國皇家科學院院士、英國倫敦大學學院約翰·哈迪在《科學》雜志上提出阿爾茨海默病發病的“淀粉樣蛋白級聯假說”后，醫學界開始專注于研究Aβ在阿爾茨海默病中的作用，部分藥企和科研機構也在致力于開發針對Aβ的藥物。

β淀粉樣蛋白級聯假說，是目前被大多數學者所接受的主流假說。北京協和醫院神經內科主任醫師李延峰告訴《中國新聞周刊》，目前許多研究，包括遺傳基因、臨床以及其他基礎研究，提供了各種不同證據支持這個假說。過去所提出的對發病機制的一些解釋，比如，阿爾茨海默病發病的氧化應激、神經炎癥、感染、神經血管機制等等，目前看來，更多是對“Aβ級聯假說”的補充。

2006年，當西爾萬·萊斯內等人首次報道了Aβ*56的發現時，包括他在內的許多人都覺得這項研究不太可能有意義或正確，丹尼斯·賽爾科在回復《中國新聞周刊》郵件中寫道。不過，他還是站在Aβ假說這一邊，他說，論文涉嫌造假這一“不幸的事件”并沒改變β淀粉樣蛋白在遺傳學、神經病理學、動物模型，甚至是人類臨床試驗方面的壓倒性的證據。這些證據表明，降低所有形式的淀粉樣蛋白，包括Aβ寡聚體，可以改善疾病，減少神經原纖維纏結，并延緩AD臨床進展。

施拉格在《科學》的調查報道中指出，β淀粉樣蛋白寡聚體可能依舊在阿爾茨海默病中有著某種功能;2006年的那篇論文發表后，另外一些研究人員們也發現Aβ寡聚體與動物模型的認知能力受損有關。他希望人們不會因為這件事而對相關領域心生膽怯，但也提到，這些（學術不端）的發現或許能讓我們暫緩腳步，重新思考一下整個理論背后的根基。

不可否認的是，這次涉嫌造假事件會對“β淀粉樣蛋白”這個理論的聲譽產生深遠影響。如果將它放置在更大的背景中去觀察，正如周顯波所指出的，根源是近些年來“β淀粉樣蛋白”假說所面臨的持續挑戰和質疑。

自從1990年代提出以來，整個領域已經被Aβ假說“壟斷”了快30年。工業界和學術領域內花費了大量的成本來驗證Aβ是否是一個好的制藥靶點。自2000年Aβ疫苗AN1792進入臨床二期開始，20余年的時間里涌現的大量Aβ靶點藥物，包括疫苗、γ-分泌酶/BACE1抑制劑和Aβ抗體，幾乎全部以失敗告終。

周顯波說，大家都覺得，在大專家們的框架之下做主流研究，好像比較穩妥，其實是一種“ intellectually lazy（智力上的偷懶）”。大藥廠有一度基本上只做淀粉樣蛋白相關的大型三期臨床試驗，與此同時，幾項大的臨床試驗的失敗也已出現。

周顯波說，20來年間，在行業經歷了幾次比較集中的挫敗后，很多藥企就從AD甚至整個中樞神經疾病領域退出了。到了2020年前后，還在開發中樞系統藥物的企業已經屈指可數了。

早至2018年，當備受關注的兩項阿爾茨海默病藥物臨床試驗宣告失敗時，《自然》雜志就曾發表長文指出，該領域可能正在經歷令人沮喪的發現之旅。但是，如果這一領域是建立在錯誤思想根基之上，研究人員反而可能正在接近死胡同的盡頭?！唉碌矸蹣拥鞍撞⒉皇俏ㄒ坏臐撛诓∫?，是時候探索其他路徑了?！?/p>

當時，業內對一款抗AD藥物抱有信心，因為它在2016年的早期試驗中看起來對改善認知功能頗有效果。這就是后來在2021年6月獲批的首個阿爾茨海默病新藥：美國生物科技公司渤健研發生產的阿杜卡瑪單抗（aducanumab）。這款藥物同樣基于β淀粉樣蛋白學說研發，卻進一步加劇了學界和產業界對β淀粉樣蛋白假說的懷疑。

渤健曾開展了兩項為期2～3年的三期試驗。經過初步分析，該藥雖然能有效清除Aβ斑塊，但并不能顯著減緩認知下降;與之相對的是，比起對照組，高劑量組腦水腫和腦出血風險增加了31%，因此，兩項試驗于2019年3月就終止。幾個月后，渤健對已取得的臨床試驗數據進行回顧性分析后發現，其中一項研究高劑量組里出現了具有統計學意義的結果，即藥物能減緩認知衰退。在與美國食品藥品監督管理局（FDA）溝通數月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡瑪單抗的補充數據申請上市。

2020年11月，美國FDA就阿杜卡瑪單抗召開咨詢會。最后投票表決中，11名專家里只有1名同意批準該藥物上市，剩余10名專家中8名反對，2名表示不確定。但它最終通過“加速審批”的特殊通道獲得批準。

2021年12月17日，歐洲藥品管理局拒絕了阿杜卡瑪單抗的上市許可;5天后，日本衛生部也以相似的理由拒絕批準阿杜卡瑪單抗的上市申請。今年6月9日，渤健主動撤回了阿杜卡瑪單抗在加拿大衛生部的監管審查。

今年6月16日，羅氏制藥宣布其抗AD藥物的一項臨床二期試驗失敗。在認知功能正常但有家族性AD遺傳風險的人群中，該臨床試驗旨在評估候選藥物對減緩或預防阿爾茨海默病的潛力。研究在南美洲國家哥倫比亞共招募252名受試者，為期5～8年，候選藥物是靶向β淀粉樣蛋白的克雷內治單抗（crenezumab）。結果顯示，治療組與安慰劑組的療效并無顯著差異，接受克雷內治單抗治療未能延緩認知下降與記憶衰退。

在周顯波看來，特別奇怪的一種現象是，β淀粉樣蛋白假說的擁躉者們一直在給臨床試驗的失敗尋找理由，比如，我們可能是治療得太晚，應該更早期給藥;或者我們的藥物靶點不對，如果Aβ*42、Aβ*40 無效，應該試試別的寡聚體等等。

“大家不停尋找證據來支持β淀粉樣蛋白假說，而不是找到可以推翻它的證據，然后繼續往前走?！彼f，但現在，一部分科學家已經越來越厭倦這套敘事了。

一位神經科學的學者告訴《中國新聞周刊》，在老年癡呆癥領域，從科學研究到藥物開發，實際上不同的假說有點像一個個山頭，Aβ無疑是其中很強勢的一個。

《科學》的文章指出，在本財政年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元，約占其阿爾茨海默病研發總資金的一半。 研究阿爾茨海默病其他潛在病因，如神經免疫反應和神經炎癥反應的科學家，抱怨他們被有權勢的“淀粉樣蛋白集團”排擠了。

但是，哈佛醫學院麻省總醫院神經內科助理教授陳錫群指出，雖然β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主流理論，但是對這一理論的質疑一直都有，不支持這個理論的證據也在不斷累積，實際上這個領域并不是只有一種聲音。

“自從阿爾茨海默病被報道116年來，實際上藥物研發進展甚微?，F在醫生們的工具箱里所能使用的治療手段，本質上沒有長足的進展?！敝茱@波表示，整個阿爾茨海默病領域，還處在比較早期的階段，面臨著太多未知數。

關注遺傳性老年神經退化性疾病的加州大學圣地亞哥分校神經科學系副教授武成彪認為，除了大約3%～5%的阿爾茨海默病完全與遺傳有關之外，另外95%～97%的散發性病例，實際上大家都不知道是什么原因造成的。在這種情況下，緊緊抓住β淀粉樣蛋白作為制藥靶點，可能從一開始就是錯的。在他看來，AD與其說是一種疾病，不如說更多是一種綜合征，可能無法被單一靶點的藥物治愈。

“我覺得最大的未解問題是，到底是β淀粉樣蛋白沉積導致了阿爾茨海默病的發病，還是它是發病之后，作為神經元損傷的一個伴發結果？如果它不是致病原因的話，那么針對β淀粉樣蛋白的藥物，可能僅僅是治標而不是治本。”陳錫群說，不過，即便如此，也不能說這個理論毫無科學意義。如果它能夠在AD病人的神經外周檢測到，可能仍然具有生物標志物的作用。

周顯波也強調，除了那極少部分的遺傳性AD患者之外，現在越來越多的人不認可β淀粉樣蛋白是病因，而認為它只是個病理特征。他進一步指出，年齡相關的疾病，通常都是多因素的病因，很難像腫瘤那樣找到一個確定性的致病因素。Aβ沉積，進而導致Tau蛋白的纖維纏結，然后導致神經細胞死亡，這是大家公認的。但是，是什么原因導致了淀粉樣蛋白沉淀卻不清楚，可能微生物、衰老等原因都有可能。

一位神經學家在2018年接受《自然》雜志采訪時就表示，一些想法可能比我們想象的更重要，但鮮有人鉆研，他支持資助那些更新穎的想法。他說，對于β淀粉樣蛋白假說，沒有太多要補充的了，“現在是時候撒下更大的網的時候了——我們需要更多樣的思路作為基礎?！?/p>

在制藥界，這種轉變正在發生。根據公開統計，目前全球大約有170款活躍的阿爾茨海默病療法正在進行臨床試驗，其中臨床三期22款、臨床二期75款、臨床一期73款。所有在研臨床療法中，只有31%的靶標為傳統的錯誤折疊蛋白，包括β淀粉樣蛋白和Tau蛋白。阿爾茨海默病的制藥靶點正在去中心化，藥企開始針對突觸活性和神經傳導、炎癥等更多機制研發抗AD新藥。

另一位哈佛大學醫學院的研究人員也告訴《中國新聞周刊》，據他了解，一些基金，比如阿爾茨海默病藥物發現基金會（Alzheimer's Drug Discovery Foundation ）已經對Aβ這個假說以及基于它開發療法不感興趣了，現在將重心轉移到神經免疫等新的方向了。

根據ADDF網站上的報告，在2017年、2018年和2021年這三年，全球抗AD藥物中靶向錯誤折疊蛋白的療法，在一期臨床試驗中的比例依次為43%、25%和19%，正在逐漸減少，與此同時，針對神經保護、炎癥、遺傳和表觀遺傳學靶點的療法比例顯著增加。

近些年，隨著老齡化社會到來，全球對阿爾茨海默病的重視都在增加，資金也在涌入這個領域。周顯波說，大家終于有機會可以從不同的側面去做更多的努力。在β淀粉樣蛋白假說經歷過這么多挫折、質疑后，他對未來阿爾茨海默病的基礎研究和藥物研發感到樂觀。

（實習生杜悉對本文亦有貢獻）