捏筋脈位療法聯合昂丹司瓊預防順鉑所致惡心嘔吐的臨床研究

胡佳奇 陳順泰 葛少俠 鄭紅剛 花寶金 張 葛

(1 中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京，100053； 2 北京中醫藥大學研究生院，北京，100029； 3 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院葛氏捏筋拍打療法工作室，北京，100038)

化療是治療惡性腫瘤的常用手段，惡心嘔吐是化療過程中常見的不良反應[1]。研究表明，超過90%的患者在接受高致吐性化療藥物(Highly Emetogenic Chemotherapy，HEC)后會出現嘔吐[2]。嚴重的消化道反應會導致代謝失衡、營養缺乏、精神狀態下降等不良事件發生，嚴重損害癌癥患者的生命質量和對化療方案的依從性[2-4]。預防和管理化療引起的惡心嘔吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)是癌癥支持治療的重要目標[5-6]。

在過去的30年間，地塞米松、5-羥色胺-3受體拮抗劑(5-hydroxytryptamine-3 Receptor Antagonists，5HT3-RA)、神經激肽-1受體拮抗劑(Neurokinin-1Receptor Antagonists，NK1-RA)和奧氮平等止吐藥逐漸應用于臨床，但CINV的發生率并未顯著降低[6-7]，特別是延遲性CINV(發生在開始化療24 h后)仍然是在臨床實踐中面臨的挑戰[8-9]。此外，便秘、頭痛、腹脹腹痛、錐體外系癥狀、心血管系統癥狀、過度鎮靜、代謝綜合征等不良反應也是亟待解決的問題[10]。

中醫古籍中雖無CINV的明確記載，但根據臨床癥狀，可將其歸為“嘔吐”“反胃”的范疇。《素問·六微旨大論》有言：“出入廢則神機化滅；升降息則氣立孤危……故無不出入，無不升降。”化療藥物攻伐太過導致氣機升降失司、濁氣上逆是導致CINV的核心病機，臨床以調節氣機升降為首要治則。多項臨床試驗表明，穴位按壓可以顯著降低CINV的發病率，提高腫瘤患者的生命質量[11-14]。“捏筋脈位療法”源自國家級非物質文化遺產“葛氏捏筋拍打療法”中治療內傷雜病的部分。醫者通過點揉劍突脈和胃止痛四點脈以及掌揉全腹和背部三條線可以起到調節氣機升降以去化療藥物之毒的作用。

本研究以使用含順鉑化療方案的腫瘤患者為研究人群，采用前瞻性、半隨機對照研究的模式，真實、客觀評價“捏筋脈位療法”聯合昂丹司瓊預防含順鉑化療方案所致CINV的臨床療效，希望形成規范、簡易、可重復的按摩手法，便于臨床工作者及患者學習、操作，以降低CINV，提高腫瘤患者的生命質量，同時擴大中醫傳統療法的適用范圍，提升中醫傳統療法的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年1月中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科收治的惡性腫瘤患者65例作為研究對象，采用前瞻性、半隨機對照試驗的設計，根據入院順序將受試者分為對照組(n=31，單用昂丹司瓊)和觀察組(n=34，捏筋脈位法聯合昂丹司瓊)。見圖1。觀察組中男18例，女16例，年齡36～74歲，平均年齡(57.6±10)歲，病程0.1～57.2個月，平均病程(17.8±17.5)個月。對照組中男14例，女17例，年齡40～81歲，平均年齡(60.3±10.5)歲，病程0.6～62.3個月，平均病程(20.2±17.4)個月。2組患者一般資料經統計學分析，除生命質量的身體健康(Physical Well-being，PWB)評分方面差異有統計學意義(P<0.05)，其他方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1～2。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2000038999)，并通過廣安門醫院倫理委員會批準(倫理審批號：2019-059-KY-01)，所有患者均簽署了知情同意書。

圖1 試驗流程

表1 2組患者一般基線特征

表2 2組患者生命質量基線比較

1.2 診斷標準 經病理學或細胞學明確診斷為惡性腫瘤的患者。

1.3 納入標準 1)經病理學或細胞學明確診斷為惡性腫瘤的患者；2)接受含順鉑的化療方案；3)年齡≥18歲；4)卡氏(Karnofsky，KPS)量表評分≥60；5)預期壽命≥3個月；6)血液、肝、腎功能正常。

1.4 排除標準 1)化療開始前已出現惡心或嘔吐癥狀的患者；2)由于顱內高壓或其他因素引起惡心和嘔吐的患者；3)由于皮膚潰瘍或其他因素不適合進行穴位按壓的患者；4)兒童、孕婦或哺乳期婦女以及精神病患者。

1.5 脫落與剔除標準 1)患者在研究過程中出現過敏反應或嚴重不良事件；2)患者不愿意或不可能繼續進行臨床試驗，要求退出試驗者。對于中途退出研究的受試者或失訪脫落的受試者，研究者在試驗方案允許的情況下盡可能完成數據收集，并在病例報告表中，填寫試驗結論表及病例脫落的原因。

1.6 治療方法 所有入組患者在化療第1～3天接受含順鉑的化療方案(順鉑用量為25 mg/(m2·d)以及在化療前1 h靜脈注射昂丹司瓊(昂丹司瓊用量為8 mg/次，2次/d)[16]。觀察組在以上治療基礎上，于化療后由培訓過的醫師進行以下操作：1)受試者取仰臥位，中指順時針點揉劍突脈(位于胸骨劍突下方1寸，同任脈鳩尾穴處)共5 min/d；2)受試者取仰臥位，掌揉法順時針按揉全腹；3)受試者取俯臥位，拇指點揉胃止痛四點脈(以兩側肩胛下腳連線與后正中線交點為中心，以四指為邊距形成正方形，正方形的四角即為胃止痛四點脈的位置)共12 min/d；4)受試者取俯臥位，掌揉法揉背部3條線(第1條線為背部正中線，第2、3條線為兩側肩部至尾骶部的連線)共5 min/d。干預3 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要結局 1)惡心和嘔吐的發生率、惡心的嚴重程度和嘔吐次數。2)化療所致嘔吐控制率(Chemotherapy Induced Vomiting Control Rate，CIV-CR)，為未出現嘔吐患者的百分比；3)化療所致惡心控制率(Chemotherapy Induced Nausea Control Rate，CIN-CR)，為未出現惡心患者的百分比；4)完全控制率(Complete Control Rate，CCR)，是在整個研究期間未報告惡心或嘔吐的患者百分比。

1.7.2 次要結局 總體生命質量以及在身體健康(Physical Well-being，PWB)、社會/家庭幸福感(Social/family Well-being，SWB)、情緒健康(Emotional Well-being，EWB)和功能健康(Functional Well-being，FWB)5個方面的評價。

1.8 療效判定標準 參照《多國癌癥支持治療協會(Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC)抗嘔吐工具(MASCC Antiemesis Tool，MAT)》評估惡心和嘔吐的發生率、惡心的嚴重程度和嘔吐次數。MAT分為2個子量表，每個子量表有4個相同的項目，分別記錄惡心(有/沒有)，惡心的嚴重程度(0～10分的視覺量表)，嘔吐(有/沒有)和嘔吐次數。每個子量表用于評估急性(化療后0～24 h)和延遲性(化療后24～120 h)CINV，量表應在接受化療后的第2天和第5天完成[15]。由于本研究納入的患者接受了3 d的順鉑治療，因此評估的時間點定為化療開始后的第2天和第8天。參照癌癥治療功能評價量表(the Functional Assessment of Cancer Therapy，FACT)V4.0量表評估受試者的生命質量(Quality of Life，QoL)。量表的總分范圍為0～108分，得分越高代表QoL越好[16]。

2 結果

2.1 主要結局 與對照組比較，觀察組中的受試者延遲性CIV-CR的比例增加了27.8%(P=0.018)，延遲性CIN-CR增加了27.4%(P=0.022)。雖然觀察組在急性CIV-CR、急性CIN-CR和CCR中有較高的占比，但2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。與對照組比較，觀察組在化療后2～8 d嘔吐次數更少(P=0.013)，惡心程度更低(P=0.016)。但2組在急性期的嘔吐次數(P=0.308)和惡心嚴重程度(P=0.514)，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 MAT對惡心、嘔吐發生率的評價結果[例(%)]

表4 MAT對嘔吐次數、惡心程度的評價結果

2.2 次要結局 與對照組比較，觀察組在PWB(P=0.001)、FWB(P=0.023)和總分(P=0.003)中得分較高。在SWB(P=0.613)和EWB(P=0.097)。見表5。

表5 FACT-G 4.0對生命質量的評價結果

3 討論

美國國立衛生研究院于1997年建議使用穴位刺激以預防CINV[17]，2017年整合腫瘤學會(Society for Integrative Oncology，SIO)臨床實踐指南則更加明確地推薦穴位按摩和針灸用于減輕乳腺癌化療期間的CINV[18]。在已有臨床研究的基礎上[19-21]，本項前瞻性、半隨機對照試驗將人群限定在接受含順鉑化療方案的腫瘤患者，區別分析急性和延遲性惡心、嘔吐，研究發現穴位按壓聯合昂丹司瓊能顯著增加使用含順鉑化療方案腫瘤患者的延遲性CIV-CR和延遲性CIN-CR，減輕延遲性嘔吐次數和惡心的嚴重程度，并能改善腫瘤患者的生命質量。

《諸病源候論·嘔吐候》有言：“嘔吐之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪，氣逆則嘔。”化療藥毒攻伐太過，損傷脾胃，致氣機升降失司，濁氣上逆而發生惡心、嘔吐。而導致延遲性CINV的化療藥物多屬苦寒敗胃之品，即如《素問·舉痛論》所言：“寒氣客于胃腸，厥逆上出，故痛而嘔也。”故治療延遲性CINV應以調氣溫陽以祛化療之毒為原則。

《素問·陰陽應象大論》有云：“清氣在下，則生飧泄。濁氣在上，則生月真脹。”葛氏認為，化療藥物在強攻癌毒的同時也會導致陰陽反作，如“故善用針者，從陰引陽，從陽引陰”所言，揉按全腹及后背三條線則使陰陽相合、氣血相調，為治療CINV之根本。山西推拿名宿王中衡先生同樣認為揉腹配合在督脈和膀胱經進行揉法和捏脊法可以起到調和氣血、平衡陰陽的作用[22]。劍突脈位同鳩尾，《靈樞·經脈》有言：“任脈之別，名曰尾翳，下鳩尾，散于腹。”任脈宣暢三焦氣機，鳩尾為任脈俞穴，為上下氣機交通的要道，具有調節氣機升降、理氣解郁的作用，擅長治療氣逆于上所致的“胸滿咳嘔、喉痹食不下”以及“心中氣悶，不喜聞人語”[23]。《備急千金要方》也記載鳩尾善治“心寒脹滿不得食，息賁，唾血，厥心痛，善噦，心疝太息”。此外，鳩尾穴還為肓之原，《靈樞·九針十二原》有言：“十二原者，五臟之所以稟三百六十五節氣味也”，故其兼有充養臟腑氣血的功效[24]。方劍喬教授運用鳩尾穴治療郁證收效甚佳[25]，蘇鑫童等[26]則運用膻中透刺鳩尾成功治療奔豚病。針對順鉑所導致的延遲性CINV，除平衡陰陽、調理氣機之外，還應使用溫陽散寒之法。胃止痛四點脈位置同背部兩側督俞和胃脘下俞。督俞穴為膀胱經接受督脈陽氣之處，虛則補益陽氣，實則瀉火熱邪氣，《太平圣惠方》云其“主理寒熱，腹中痛雷鳴”。王海莉和蔣貴東[27]將督俞、肺俞、膈俞、肝俞、胃俞配合治療頑固性呃逆，李永紅等[28]取督俞、心俞、膈俞、脾俞、胃俞配伍，用火針治療證屬肝胃郁熱的胃食管反流患者。胃脘下俞為經外奇穴，具有和胃化痰，理氣止痛之功。《灸經圖》云其：“主胸支滿，食飲逆，嘔吐，心腹滿，虛脹，不能食飲。”

本研究中的穴位按壓手法來源于國家級非物質文化遺產“葛氏捏筋脈位法”，通過點揉劍突脈和胃止痛四點脈，掌揉全腹和背部三條線達到平衡陰陽、調節氣機、溫陽散寒的功效，能有效預防延遲性CINV。

本研究有幾個局限性：1)樣本量較小；2)采用的半隨機對照研究模式導致潛在的選擇偏倚；3)未排除受試者化療周期對結局指標的影響；4)未排除潛在的安慰劑效應。

綜上所述，捏筋脈位法體現了確切的臨床療效，推薦了規范、簡易、可重復的操作手法，對臨床具有一定的指導意義，存在的局限性將在進一步研究中完善。