基于專利數據研究中藥復方治療慢性萎縮性胃炎的用藥規律

吳丹桐 蘇澤琦 孟 涵 蘇吾特 薄榮強 施 月 安榮仙 李 萍 丁 霞

(1 北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700； 2 北京中醫藥大學北京中醫藥研究院，北京，100029； 3 北京中醫藥大學中醫學院，北京，100029)

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)以胃黏膜固有腺體萎縮為病理學特點[1]，可進展為胃癌。臨床流行病學研究提示，CAG中上皮內瘤變10年的癌變率為3.9%～32.7%，且其發病年齡在亞洲趨向年輕化，故CAG的防治成為了延緩甚至阻斷胃癌發病的關鍵環節[2-3]。由于CAG的病因、發病機制十分復雜，西醫治療手段相對有限，目前尚無針對胃黏膜惡變的確切藥物。而中醫通過對CAG病因、病機的整體把握、動態施治、防治并舉、療效確切，相關研究得到關注并取得一定成果。因此，在中醫“整體觀”“治未病”和“動態思維”的指導下，發揮中醫藥在CAG環節的治療優勢有重要意義[4]。

中藥專利復方作為行業核心技術的載體，是科研成果最直接的轉化成果之一，且其作為中醫藥市場的重要組成部分之一，多為臨床經驗的結晶，擁有療效確切、可重復性高的特質。因此，挖掘中藥專利復方信息，對把握科研前沿信息、臨床治療方向和產業格局有重要意義。本研究對CAG相關的中藥專利復方進行數據挖掘，以揭示復方治療CAG的配伍規律，并通過“以藥測證”探討其病機、治法，供臨床治療、專利保護及中醫藥新藥研發參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 進入中華人民共和國國家知識產權局(https://www.cnipa.gov.cn/)，登陸“專利檢索及分析”界面，以“慢性萎縮性胃”為主題，考慮到“腸上皮化生”和“上皮內瘤變”在CAG演變中的關鍵性，擴充相關檢索詞，最終確定檢索式為：名稱or摘要or權利要求書or關鍵詞or說明書=[(慢性萎縮性胃炎or腸化or腸上皮化生or異型增生or不典型增生or上皮內瘤變)and(中醫or中藥)]，檢索時間為建庫至2021年2月15日。

1.2 納入標準 1)主治CAG的處方；2)用法為內服劑型的處方。

1.3 排除標準 1)以不同劑量重復發表的處方；2)內含中藥提取物或西藥的處方；3)僅含單味藥物的處方；4)食品、飲品、保健品類專利的處方。

1.4 數據的規范與錄入 將符合納排標準的專利復方信息加入分析庫，選取專利號、復方內容等信息，建立Excel表。根據2020年版《中華人民共和國藥典(一部)》[5]規范藥名，若藥名在該版本藥典未被收錄，則參考2006年版《中藥大辭典》[6]；根據《中藥學》[7]規范藥物功效；根據2020年《中華人民共和國藥典(一部)》[5]規范藥物氣、味、歸經。將規范后的Excel表輸入中醫傳承輔助平臺(V2.5)，由雙人背對背錄入，并進行一致性檢驗和修正。

1.5 數據挖掘與分析 在中華人民共和國國家知識產權局專利數據庫網站的“專利分析”板塊分析專利申請現狀。采用中醫傳承輔助平臺(V2.5)，應用Apropri算法、熵聚類等方法對復方行數據挖掘，得出氣味歸經、藥頻、藥物規則及新處方等信息，以表格或網絡圖的形式展示。

2 結果

2.1 納入專利復方情況 篩選后共納入189項中藥專利復方，共460味中藥，復方中藥物數量最少為2味，最多為26味，用藥總頻數為2 314次。

2.2 專利申請現狀 189項專利公布時間范圍為1990年3月至2021年2月。2010年后專利申請量明顯增長，在2015年達到頂峰，后呈波動下降趨勢。見圖1。由于專利申請規定2年后方可公開，因此2019—2021年的專利數據存在滯后性，故不納入討論。

圖1 1990—2018年治療CAG中藥專利復方公布情況

2.3 中藥氣、味、歸經統計 對189項中藥專利復方的中藥行氣、味、歸經分析，并依頻次遞減排序見表1～3。結果提示藥性以溫、寒、平為主，藥味以苦、甘、辛三味為主，歸經以脾、胃、肝經為主。

表1 專利復方藥物藥氣分布

表2 專利復方藥物藥味分布

表3 專利復方藥物歸經分析

2.4 中藥頻次統計 189項中藥專利復方中共見460味中藥，對其行頻次頻率統計，并降序排列頻次≥20次的中藥。見表4。結果共得中藥35味，出現頻次共1 206次，占總頻次的52.12%。總結頻次≥20次中藥的功效并行降序排列，分別為補虛藥、活血化瘀藥等。見表5。

表4 專利復方使用頻次≥20的中藥分布情況

表5 專利復方高頻中藥功效分析(頻次≥20次)

續表5 專利復方高頻中藥功效分析(頻次≥20次)

2.5 高頻對藥 設定支持度個數為22，支持度≥11.64%，置信度為99.0%，得對藥11對，按支持度高低排序。見表6。

表6 專利復方高頻對藥分析(支持度≥11.64%，置信度≥99.0%)

2.6 高頻角藥 設定支持度個數為12，支持度≥6.35%，置信度為99.0%，得角藥13項，按支持度高低排序。見表7。

表7 專利復方高頻角藥分析(支持度≥6.35%，置信度≥99.0%)

2.7 關聯規則 設定支持度個數為13，支持度≥6.88%，置信度為60.0%，得10條關聯規則，按置信度排序。見表8。設定支持度個數分別為13、19和25，置信度為60.0%，將進一步挖掘得到的關聯規則通過復雜網絡展示圖展示。見圖2。支持度個數13為白術、柴胡、當歸、干姜等27味核心藥物網絡，支持度個數19為白術、甘草、黃芪、白花蛇舌草等13味核心藥物網絡，支持度個數25為白術、黃芪、茯苓、白芍等7味藥物網絡。

圖2 專利復方藥物組合復雜網絡

表8 專利復方藥物關聯規則分析(支持度≥6.88%，置信度>60.0%)

2.8 核心組合及新方 設定相關度為8，懲罰度為3，3味藥物組合，行聚類分析得43組3味藥物的聚類組合，行復雜熵聚類算法得到16組新方核心組合和8首新方。見表9～10。

表9 專利復方藥物聚類核心組合

表10 專利復方熵層次聚類新處方

3 討論

在CAG的胃黏膜惡變中，其病機、病位、病性發生著動態的演變。中醫對CAG多從“胃痞”“胃脘痛”等論治，多數醫家認為本病多由以幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染為主的外邪和長期的飲食失宜、勞倦等內傷誘發，其遷延不愈發展所致，其病變臟腑主要在胃，與肝、脾關系密切，表現為“虛實夾雜、由實至虛”的證候變化特點[8]。本病病機的總屬本虛標實，并在不同階段有所側重，本虛多見“氣虛、陰虛”，標實多見“氣滯、熱、痰、濕、血瘀”。

3.1 藥物性味、歸經分析 藥物氣味分析提示藥物以“苦寒”“甘平”“辛溫”等為主，能溫脾升清，理氣活血，燥濕降火，兼能補益中焦，符合CAG虛實夾雜的證候特點。藥物歸經中脾胃二經互為表里，循行均過胃腑，相應藥物可直達病所，有明顯優勢，且肝與脾胃關系極其密切，生理學肝由脾化營潤之，脾靠肝之疏泄、升發作用方能健運化生，病理學肝木疏泄不利則橫逆犯傷脾胃。

3.2 高頻藥物分析 高頻藥物按功效分類依次為補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥等。復方中補虛藥物主要為健脾氣和益胃陰兩大類。脾氣虛是CAG發生、發展的基本病機，在此基礎上常伴發胃陰虛等。“胃為五臟六腑之海，氣血生化之源”，若胃腑患病，化源匱乏，日久則氣血虧虛；若脾胃運化失常，則產瘀化痰，久而郁熱，耗傷陰液，胃絡失養，見胃黏膜萎縮甚至惡變。CAG中黏膜固有腺體減少甚至萎縮消失，黏液細胞、壁細胞等分泌功能降低，也是化源不足、胃陰耗傷的部分體現[9]。脾胃氣虛者，宜用白術等益氣健脾之物。研究發現白術可調節胃腸道運動、分泌[10]。葉天士認為“陽明陽土，非甘涼不復”，提出以甘寒藥物如石斛等養胃之陰。研究證實石斛能修復胃黏膜損傷，改善胃黏膜炎癥，并促胃液分泌[11]。

瘀血是CAG發生、發展的病理產物，也是其重要病理因素之一。“久則血傷入絡”。CAG病情遷延反復，由氣及血，發展為瘀。胃絡血瘀，可使胃黏膜脈絡不暢，久則失養，誘發、加重腺體萎縮。對此臨床當以辛溫通陽之物助運，詳如葉氏“辛溫開氣痹，分濕理痰”“辛溫通絡”等法，藥物可見莪術等。莪術入氣、血分，《本草備要》指其“消瘀通經，開胃化食”，研究證實其能改善胃黏膜病理狀態[12]。

脾胃運化失常、氣機阻滯則形成CAG中常見的痞滿之癥，同時基于CAG階段大量補益藥物的使用，有壅滯氣機之嫌，臨床常需配伍理氣藥如陳皮等，使補而不滯，氣機通暢。

高頻清熱藥功效主要為清熱燥濕和清熱解毒，提示CAG含“熱”“毒”“濕”的證素。胃屬陽明燥土，乃多氣多血之腑，胃氣壅滯，便極易化熱，且熱邪易與濕邪相結合，愈加難解難分。毒邪包括Hp等微生物的感染、內生之癌毒、瘀毒、濁毒等，如李佃貴教授提出CAG中食積、濕濁、熱邪蘊而化為“濁毒”，當以清熱解毒化濁大法[13]，典型藥物如黃連等。現代藥理學研究提示，黃連可抑殺Hp，調節胃腸道菌群，并修復胃黏膜[14]。

3.3 藥物規則分析 對藥、角藥是復方中用藥特色的體現。對藥為2味藥物配伍，配伍意義較明確。角藥源于《素問·至真要大論篇》“君一臣二，奇之制也”的理論，將3味中藥配伍，較對藥配伍意義更加廣泛[15]。

高頻對藥“白術-茯苓”“白術-黨參”“白術-甘草”均為四君子湯的重要組成藥對，重在健脾益氣。若脾氣虧虛明顯，氣損及陽，可在其基礎上佐黃芪、黨參之物，以健中陽，如“黨參-黃芪-白術”，可佐養血益陰之白芍以免溫燥傷陰，如“黃芪-白術-白芍”。若脾胃運化失常，則谷反為滯，水反為濕，可以雞內金消食化痞，佐陳皮理氣消痰化濕，如“雞內金-白術-茯苓”“陳皮-白術-茯苓”。若脾胃失調，中焦氣機不利，血液不行，久而成瘀，可給予莪術、延胡索等氣血同治之物，如“莪術-白術”。

藥物規則分析一定程度上體現了藥物配伍在功效方面的趨向性和集中性。分析可見，藥物主要以白術為核心，配伍茯苓、黃芪、白芍、莪術等，表現為健脾益氣的基礎治法，佐以理氣、化濕、斂陰、活血等，體現了CAG脾氣虛弱的基本病機。

綜合分析，除健脾益氣大法之外，還可見復方中對活血化瘀法的重視。瘀是CAG常見的證素之一，在CAG疾病演變過程中，如王清任所言，“無氣則虛，必不能達于血管，血管無氣，必停滯而瘀”。若脾氣虧虛，或日久傷及陰陽，則血行無力，甚至寒凝血脈或虛火灼絡，皆內生瘀血，最終轉為以虛為主，虛實夾雜的病理狀態。針對血瘀可采用活血化瘀大法，分析見活血益氣與活血養血占比較大，如“莪術-黃芪”。可見虛實夾雜是CAG的病理特點，且“虛”是疾病演變的基礎，活血法應與補益法并存，臨床當遵循亦清亦補的原則，使祛瘀且不傷氣血。

3.4 新方分析 改進的互信息法與熵聚類法應用于處方不僅可以定性、定量挖掘藥物之間的關聯性，發現核心方藥，還可尋找潛在新方，然其所得規律為算法計算結果，意義仍需要結合臨床進行深入探討。新方1、5以健脾益氣、理氣消食為組方思路；新方2、4、6攻補兼施，采用活血養陰、理氣行血為擬方思路；新方8針對熱毒內蘊的患者，行清熱養陰之法。基于分析發現，新方組成呈現藥物配伍的多樣性，治療主要以健脾益氣為主，佐以消食理氣、活血化瘀、清熱解毒等。

從現代生活方式分析，人們普遍嗜食肥甘，加之社會及家庭壓力較大，易傷脾胃，諸邪由生。脾胃為中焦氣機升降之樞，通降失常，則見水反為濕，谷反為滯。氣機不行，邪氣壅滯于中，食積痰濕等塞而不通，則影響血行，化生瘀血，久病更是損及血絡。從現代研究可見，CAG患者舌質在脾胃虧虛之象的基礎上常伴見紫黯、黯紅、瘀斑等血瘀證候[16]，胃鏡下在黏膜蒼白、變薄等脾胃虧虛之象基礎上亦多伴見胃黏膜血管擴張、扭曲，黏膜散在出血點等瘀血的病理改變[17]。活血復方的臨床研究指出其能通過改善胃黏膜循環、調節免疫等方式達到阻斷甚至逆轉胃黏膜惡變的目的[18]。基于臨床經驗和現代研究支持，唐旭東、單兆偉等多位醫家指出CAG與血瘀關系密切，如唐旭東教授提出本病以脾胃虛弱、氣滯血瘀證多見[19]，單兆偉教授[20]認為本病多從氣虛血瘀論治，因此臨床當重視活血化瘀改善胃黏膜病理狀態。

綜上所述，通過數據挖掘可見，CAG以脾胃虛弱為基本病機，以虛實夾雜為病理學特點，以血瘀為重要病理改變，治療以健脾益氣為基礎治法，同時重視應用活血化瘀法以求病理機轉，從而延緩、阻斷甚至逆轉胃黏膜惡變。本研究為后續CAG的臨床治療、中藥專利復方保護、新藥研發及成果轉化提供依據，不足之處為部分專利復方未明確證候分型和具體藥量，以藥測證存在主觀因素的誤差。建議后續研究在專利復方研究基礎上，參考名老中醫診治CAG的臨床經驗，綜合文獻、數據進行研究，優選核心藥物組合進行深入挖掘。