重癥急性胰腺炎患者并發急性腎損傷危險因素的Meta分析

陳美穎，陳木欣，王明欣，鄭嬋美，蔡玩珠，梁愛新，周春姣*

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是伴有全身及局部并發癥的急性胰腺炎，是消化系統的常見危重癥之一，具有病情險惡、并發癥多、致死率高等特點［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）又稱胰性腎病，是SAP常見并發癥之一［2］。研究數據顯示，AKI全球每年約有1 330萬人發病，可造成每年約170萬人死亡，死亡率達12.8%［3］，反映了AKI防治形勢的嚴峻性。AKI是SAP患者預后不良的重要危險因素，可使患者住院時間延長甚至會增加死亡風險［4-5］。國際腎臟病協會（International Society of Nephrology，ISN）［6］發起了 AKI的“0 by 25”倡議，致力于在2025年之前消除可預防性的AKI。鑒于此，積極找出導致SAP患者并發AKI的原因，對改善SAP患者預后、降低死亡率具有重要意義。近年來國內外多位學者對SAP患者并發AKI的危險因素進行了探討，但各研究之間存在樣本量小、危險因素不全面、結果不一致的問題，且無全面總結SAP患者發生AKI危險因素的系統評價。因此，本研究擬通過Meta分析的方法明確SAP患者并發AKI的危險因素，識別高危患者并盡早進行干預，為預防SAP患者發生AKI提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：病例對照研究、隊列研究或橫斷面研究，語種限定為中文或英文；（2）研究內容：SAP患者并發AKI的危險因素或預測因素；（3）研究對象：SAP患者；（4）結局指標：SAP患者發生AKI。AKI診斷依據：風險-損傷-衰竭-喪失-終末期腎病（RIFLE）標準、AKI網絡（AKIN）標準或改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）標準［6］。RIFLE標準將AKI分為風險、損傷、衰竭、喪失和終末期腎病（ESRD）5期；AKIN標準將AKI分為風險、損傷、衰竭3期；KDIGO標準根據肌酐和尿量將AKI分為1、2、3期［7］。排除標準：（1）SAP發病前已有腎臟基礎疾病的患者；（2）既往有慢性胰腺炎病史的患者；（3）近1個月內服用具有腎毒性藥物的患者；（4）重復發表、綜述、動物實驗、會議摘要等文獻；（5）無法獲取全文、數據不完整、數據錯誤或無法獲取數據的文獻；（6）連續性資料單位不統一的文獻。

1.2 檢索策略 計算機全面檢索中英文數據庫，英文數據庫包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science；中文數據庫包括中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、維普網（CQVIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）。檢索時間為各數據庫從建庫至2022年1月。檢索詞采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括acute necrotizing pancreatitis、acute kidney injury、acute renal injury、acute renal insufficiency、acute kidney insufficiency、acute kidney failure、factors、risk factors、influencing factors、related factors等；中文檢索詞包括重癥急性胰腺炎、急性腎損傷、急性腎損害、急性腎臟損害、急性腎功能不全、急性腎功能損傷、因素、危險因素、影響因素、相關因素等。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed文獻檢索策略Table 1 Strategy for searching articles about risk factors of acute kidney injury in patients with severe acute pancreatitis in PubMed

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選，篩選時首先初步閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻。然后進一步閱讀全文，以確定是否符合納入標準。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、研究類型、AKI診斷標準、樣本量、暴露因素等。各自提取完畢后進行交叉核對。文獻篩選及資料提取過程中如遇分歧討論解決或與第3方共同協商解決。

暴露因素：年齡、性別、飲酒史、吸煙史、體質指數（BMI）、急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分、全身炎性反應綜合征（SIRS）、Ranson評分、血淀粉酶、血鈣、血糖、白蛋白、血紅蛋白、尿素氮、總膽紅素、白細胞計數、CT嚴重指數（CTSI）評分、白介素33（IL-33）、C反應蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、降鈣素原（PCT）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、乳酸、低氧血癥、膽道疾病、腎病史、高血脂、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、機械通氣、休克、感染、多器官功能障礙綜合征（MODS）、腹腔出血、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、腹腔間室綜合征（ACS）、ICU入住時間。

1.4 文獻質量評價 由兩名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（New castle-Ottawa Scale，NOS）［8］對納入文獻進行質量評價，從研究對象的選擇、組間可比性、結果測量3個方面（8個條目）進行評價，總分為9分。得分≥7分為高質量文獻，得分4～6分為中等質量文獻，得分＜4分為低質量文獻。評價過程中若出現分歧討論解決或與第3方共同協商解決。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。將SAP患者并發AKI影響因素的二分類變量以比值比（OR）及其95%可信區間（CI）表示，連續性變量以均數差（MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析研究間的異質性（檢驗水準α=0.1），以P值和I2判斷各研究間異質性：若P＞0.1且I2≤50%表示納入研究間異質性較小或不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則表示納入研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。對于異質性較大的研究，使用敏感性分析探討異質性來源，有針對性地進行亞組分析。本研究通過固定效應模型和隨機效應模型轉換進行敏感性分析，評估Meta分析結果的穩定性。采用Stata 15.1軟件的Egger's檢驗對文獻數量≥10篇的影響因素進行發表偏倚分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索到文獻367篇，剔重后獲得文獻306篇。閱讀文題與摘要后，獲得文獻51篇。根據納入和排除標準進行全文閱讀，最終納入文獻21篇［9-29］，包括中文16 篇［9-10，13，15-16，18-19，21-29］，英文 5 篇［11-12，14，17，20］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 共納入21篇文獻，共包括3 823例SAP患者，研究類型均為病例對照研究，AKI診斷標準均為KDIGO。根據NOS評分對納入文獻進行質量評價，所有文獻均為高質量文獻（≥7分）。納入文獻的基本特征及質量評價見表2。

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析結果 Meta分析以性別為例，18篇文獻［9，11-13，16-29］分析了性別對SAP患者并發AKI的影響，共納入3 350例患者，行異質性檢驗，各文獻間異質性較小（I2=16%，P=0.260），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，男性〔OR=1.42，95%CI（1.21，1.68），P＜0.001〕是 SAP患者并發AKI的危險因素，見圖2。

圖2 性別對SAP患者并發AKI影響的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of the association of sex with acute kidney injury in patients with severe acute pancreatitis

暴露因素中性別、有飲酒史、白細胞計數、IL-33、NGAL、低氧血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、感染、MODS和ACS 12項影響因素異質性較小，采用固定效應模型合并效應量；APACHEⅡ評分、Ranson評分、CTSI評分、CRP、Scr、PCT、乳酸、機械通氣、休克、腹腔出血、ARDS和ICU入住時間 12項影響因素異質性較大，進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，男性，有飲酒史，APACHEⅡ評分、Ranson評分、CTSI評分高，白細胞計數、IL-33、CRP、Scr、PCT、NGAL、乳酸水平升高，合并低氧血癥、高血壓、糖尿病、冠心病，采用機械通氣，合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS、ACS，ICU入住時間長是SAP患者并發AKI的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 SAP患者并發AKI危險因素的Meta分析Table 3 Meta-analysis of risk factors for acute kidney injury in patients with severe acute pancreatitis

2.4 敏感性分析 通過固定效應模型和隨機效應模型轉換對異質性較大的影響因素進行敏感性分析，分別在固定效應模型和隨機效應模型下計算APACHE Ⅱ評分、Ranson評分、CTSI評分、CRP、Scr、PCT、乳酸、機械通氣、休克、腹腔出血、ARDS和ICU入住時間 12項影響因素的合并MD/OR值及其95%CI，結果未見明顯改變，表明合并結果穩定性較好且可信度高，見表4。

表4 SAP患者并發AKI危險因素的敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis results of risk factors of acute kidney injury in severe acute pancreatitis

2.5 發表偏倚 采用Stata 15.1軟件的Egger's檢驗進行發表偏倚分析，結果顯示，性別（P=0.694）、高血壓（P=0.277）、糖尿病（P=0.159）均無明顯發表偏倚。以高血壓為例繪制Egger圖和漏斗圖，見圖3～4。

圖3 高血壓作為SAP患者并發AKI危險因素的Egger圖Figure 3 Egger's test assessing the publication bias of hypertension as a risk factor of acute kidney injury in severe acute pancreatitis

3 討論

AKI是SAP患者常見并發癥之一，其預后不良，且病死率高［19］。早期識別SAP患者發生AKI的危險因素，對于降低AKI的發生率與死亡率、改善預后具有重要意義。本研究納入文獻AKI的發生率為12.6%～50.0%。既往研究顯示并發AKI的SAP患者病死率可高達71%～84%，且并發AKI的SAP患者較未并發AKI的SAP患者病死率更高［18，30-31］。可見，早期識別SAP患者發生AKI的危險因素對于降低AKI的發生率與死亡率、改善預后非常必要。因此，本研究通過Meta分析的方法明確SAP患者并發AKI的危險因素，有利于識別高危患者并盡早進行干預。

圖4 高血壓作為SAP患者并發AKI危險因素的漏斗圖Figure 4 Funnel plot assessing the publication bias of hypertension as a risk factor of acute kidney injury in severe acute pancreatitis

3.1 一般因素 本研究結果顯示，男性和有飲酒史是SAP患者并發AKI的危險因素。男性發生AKI的風險較女性高，可能是男性腎單位對腎臟缺血損害更為敏感，與陸任華等［32］研究結果一致。飲酒史是SAP患者并發AKI的一個重要危險因素，與張歷涵等［33］研究結果一致。酒精能引起腎臟充血和水腫，增加蛋白分解，使得機體尿素氮增高，從而增加腎臟負擔。在臨床工作中，醫護人員應關注SAP并發AKI的重點人群，勸導SAP患者戒酒，減少酒精的攝入，以預防AKI的發生。

3.2 客觀指標因素 本研究結果顯示，APACHEⅡ評分、Ranson評分、CTSI評 分高， 白 細 胞計數、CRP、PCT、NGAL、IL-33、Scr等炎性指標增高及乳酸水平升高是SAP患者并發AKI的危險因素。APACHEⅡ評分是評價急性胰腺炎嚴重度的最常用方法，與SAP患者AKI發生率呈正相關，評分增高預示著AKI發生的風險越大［9］，與李強等［34］研究結果一致。Ranson評分用于預測急性胰腺炎嚴重程度，分值越高，提示病情越嚴重，與范小芳等［35］研究結果一致。CTSI評分是根據急性胰腺炎的CT平掃及增強掃描提出的一個影像學評分標準，評分越高，胰腺壞死程度越嚴重，AKI的發生率就越高，腎臟損害程度越重，與李崢艷等［36］研究結果一致。ORTEGA-HERNáNDEZ等［37］研究發現，幾種常見的炎性指標如白細胞計數、CRP、PCT和NGAL均是SAP患者發生AKI的危險因素，本研究結果與之相似。于曉燕等［24］指出IL-33能維持并放大機體炎性反應，本研究結果與之一致。Scr是腎臟功能的主要指標，Scr水平增加，反映了腎小球濾過功能受損，造成機體腎損害的可能性升高［38-39］，與史武奇等［40］研究結果一致。炎性指標增高作為SAP患者發生AKI危險因素的原因可能是SAP患者免疫功能受損，腸黏膜損傷、通透性增加，從而導致腸道內細菌易位進入血循環，加重全身炎性反應，進一步誘發AKI［15］。SAP并發AKI組的乳酸水平較未發生AKI組高，與吳靈萍等［41］、侯克龍等［42］研究結果一致。乳酸水平升高是反映外周組織缺氧情況及其病情嚴重程度的敏感指標。重癥感染發生后會出現外周組織有效灌注不足，進而導致腎臟灌注不足，引起腎臟缺血、缺氧、損傷，同時乳酸水平也隨之升高。因此，醫護人員應積極監測患者的生命體征及各項實驗室指標，采取及時有效的治療方法，控制患者病情發展，以減輕機體炎性反應，避免其他器官受累。

3.3 疾病因素 本研究結果顯示，合并低氧血癥、高血壓、糖尿病和冠心病是SAP患者并發AKI的危險因素。低氧血癥在SAP患者并發AKI的發病機制中起重要作用，隨著低氧血癥的發生，AKI的發生率顯著增高，與喬世峰等［9］研究結果一致。腎小管上皮細胞對缺氧敏感，缺氧時腎小管上皮細胞受損，是造成AKI的原因。另外，有心、肝等重要臟器基礎疾病者更容易發生急性腎損傷。沈云竹等［43］指出腎臟是高血壓損害的重要靶器官，本研究結果與之相似。長期血壓增高引起腎內微小動脈病變，造成管腔狹窄，繼發缺血性腎實質損害，并可能導致腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化［44］。糖尿病患者多伴隨高血壓和冠狀動脈粥樣硬化，容易引發腎小球硬化，造成腎單位缺血、缺氧及功能下降，從而導致AKI［45-46］。由于糖代謝紊亂、血流動力學改變，致使腎臟血管壓力異常增高，形態和結構發生改變。因此，治療SAP患者時，不僅需要針對胰腺本身病變，也應注意治療患者的基礎疾病和改善全身狀態。

3.4 治療因素 本研究結果顯示，采用機械通氣是SAP患者并發AKI的危險因素，與王逸平等［16］研究結果一致。機械通氣通過調節神經體液、改變腎臟血流動力學等機制影響腎臟灌注和濾過功能，從而導致AKI的發生［45］。

3.5 合并癥 本研究結果顯示，合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS和ACS是SAP患者并發AKI的危險因素。休克時腎臟供血不足、腎血管收縮，AKI風險增大，與張長春等［47］研究結果一致。SAP患者伴休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS等并發癥時，易導致血流動力學不穩定、酸堿失衡、電解質紊亂等應激性反應，增加機體腎臟負擔，加重病情，造成AKI發生的概率升高［18］。ACS是SAP患者并發AKI的危險因素之一［48］。增大的腹壓影響了腎臟的血供和靜脈回流，減少腎臟灌注，加重腎功能損傷。因此，SAP患者合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS和ACS時，保護重要器官功能、減輕腹腔壓力，是降低SAP患者并發AKI發生率和病死率的重要措施。

3.6 其他因素 本研究結果顯示，ICU入住時間長是SAP患者并發AKI的危險因素，與LI等［11］研究結果一致。SAP患者發生AKI時，胰腺感染率增加，死亡率也升高，ICU住院時間延長，并發AKI的風險可能增大。

綜上所述，SAP并發AKI病死率高，危險因素多，臨床醫生應對男性、有飲酒史，APACHEⅡ評分、Ranson評分、CTSI評分高，白細胞計數、IL-33、CRP、Scr、PCT、NGAL等炎性指標及乳酸水平升高，合并低氧血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病，采用機械通氣，合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS和ACS，ICU入住時間長的SAP患者應警惕AKI發生。住院期間應密切監測患者腎功能變化，及時采取預防性措施，并注意觀察患者各器官功能指標。及早發現、早期控制疾病、保護臟器功能，以預防SAP并發AKI并降低死亡率。

本研究通過Meta分析的方法，明確了SAP并發AKI的危險因素，為SAP患者發生AKI的預防和干預提供了循證醫學依據，醫護人員可根據這些影響因素，結合患者的具體情況，制訂個性化的治療和護理方案。本研究納入的文獻為病例對照研究，存在一定局限性，比如數據存在一定的偏差、研究結果可能存在一定偏倚。希望未來能夠針對SAP患者發生AKI的危險因素展開大樣本、多中心的研究，對本次研究結論加以驗證。

作者貢獻：陳美穎進行文章的構思與研究的設計、數據整理、撰寫論文；陳木欣進行數據收集；王明欣進行研究的實施與可行性分析、論文的修訂；鄭嬋美負責文章的質量控制及審校；蔡玩珠負責結果的分析與解釋；梁愛新進行統計學處理；周春姣負責論文審閱與修改，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。