圍絕經期宮頸上皮內瘤變合并陰道上皮內瘤變的相關高危因素分析

伍世端 張旗炘 梁燕梅 梁惠虹

廣東省肇慶市高要區人民醫院婦產科，廣東肇慶 526000

宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與宮頸浸潤癌密切相關的子宮頸病變，而宮頸癌是世界上第三大最常見的女性癌癥。在大多數宮頸低級別鱗狀上皮內病變患者中，病變可自然消退，但高級別鱗狀上皮內病變具有癌變潛能，CIN根據宮頸上皮內核異型細胞在上皮內的分布分為3級，包括：CINⅠ級，即輕度異型；CINⅡ級，即中度異型；CINⅢ，即重度異型和原位癌。現按WHO女性生殖腫瘤分類（2014），低度鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）相當于CINⅠ級，高度鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）相當于CINⅢ級和大部分CINⅡ級[1]。而陰道上皮內瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）的特點是起病隱匿，臨床癥狀不明顯，隨著宮頸篩查和陰道鏡技術的普及和不斷提高，在發現CIN的同時，VaIN的檢出率也呈上升趨勢[2-3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取肇慶市高要區人民醫院（我院）婦產科2018年1月至2021年2月收治的33例病理結果確診為CIN合并VaIN患者，依據年齡將患者分為研究 1組（＜50歲，n=16）和研究 2組（≥50歲，n=17）。研究1組患者年齡47～49歲，平 均（48.42±1.23）歲；體 重 51～ 62 kg，平 均（56.53±5.34）kg，平均宮頸疾病病程（1.45±0.13）年，按VaIN分級統計：含VaINⅠ級8例、VaINⅡ級5例、VaINⅢ級3例。研究2組患者年齡51～66歲，平 均（58.76±5.17）歲；體 重 52～ 64 kg，平 均（58.23±5.64）kg，平均宮頸疾病病程（1.76±0.17）年，按VaIN分級統計：VaINⅠ級4例、VaINⅡ級6例、VaINⅢ級7例。本研究獲我院醫學倫理委員會批準實施并與入組患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①依據《陰道惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》[4]確診為CIN合并VaIN的患者；②液基薄層細胞學（TCT）檢測結果≥ASCUS的患者；③人乳頭瘤病毒（HPV）負荷量檢測HPV-HC2為陽性的患者。排除標準：①已實施手術切除或電灼、激光治療等；②近6個月內曾使用抗HPV藥物。

1.3 方法

①對兩組患者分別行標本取樣，采用專用取樣毛刷部分或全部插入宮頸口及陰道全段，旋轉毛刷收集細胞標本，取出毛刷后放入專用細胞保存液中，用全自動液基薄層細胞制片機（上海涵飛醫療器械有限公司，型號FR6100）對采集的細胞進行檢測；②利用二代捕獲檢測技術檢測入組患者人乳頭瘤病毒HPV高低風險情況和感染類型；③使用數碼電子陰道鏡（徐州益柯達電子科技有限公司，型號YKD-3001）行陰道鏡檢查，于宮頸、陰道可疑病變部位行活檢并分別送病理檢查，確診CIN、VaIN的分級。

1.4 觀察指標

①年齡對CIN、VaIN的影響；②液基細胞學情況分析，包括不典型鱗狀細胞（atypical squamous cells，ASCUS）、LSIL、高度上皮內病變（high-grade intraepithelial lesions，ASC-H）和 HSIL；③VaIN分級因素與HPV高、低危、CIN分級相關性，包括高危 型 為 HPV 16、18、51、52、56、58、31、33、35、39、45、59、66、68；低危型為 HPV 6、11、42、43、44。同 時比較宮頸及陰道上皮內瘤變分型，包括CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級及VaINⅠ級、VaINⅡ級、VaINⅢ級。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析試驗數據，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。對關聯性和相關性做Pearson分析，r＜ 0 為負相關，r＞ 0 為正相關。

2 結果

2.1 年齡因素與VaIN分級相關性分析

經Pearson相關性分析發現，在研究1組VaINⅠ級與年齡呈正相關性，VaINⅡ級和VaINⅢ級與年齡呈負相關性；在研究2組，VaINⅠ級與年齡呈負相關性，VaINⅡ級和VaINⅢ級與年齡呈正相關性，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表 1。

表1 年齡因素與VaIN分級相關性分析（r）

2.2 兩組患者細胞學情況比較

經TCT檢測發現，研究1組ASC-H占比和HSIL占比低于研究2組；研究1組ASCUS和LSIL占比高于研究2組，但差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者細胞學情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者VaIN分級因素與HPV高、低危、CIN分級相關性分析

經Pearson相關分析發現，VaINⅠ級與HPV高危型、CINⅡ級和CINⅢ級呈負相關性，與HPV低危型和CINⅠ級呈正相關性；VaINⅡ級和Ⅲ級與HPV低危型和CINⅠ級呈負相關性，與HPV高危型、CINⅡ級和CINⅢ級呈正相關性。見表3。

表3 兩組患者VaIN分級因素與HPV高、低危、CIN分級相關性分析（r）

3 討論

CIN是宮頸癌的癌前病變，60% CINⅠ級可以自然消退，CINⅡ級及CINⅢ級或需要數年可進展為侵襲性癌癥[5]。依據流行病學調查，我國CINⅠ級的發病率為（1.2～1.6）/1000，CINⅡ級和Ⅲ級的發病率為（1.2～1.5）/1000[6]。CIN需要定期隨訪。

目前治療高級別CIN（CINⅡ/Ⅲ級）的方法是手術切除。有研究顯示，既往成功的CINⅡ級或CINⅢ級手術治療后，5年和10年發生CINⅡ級或更高的風險分別為17%和18%[7]。

VaIN的發生、發現常在CIN患者中，因陰道穹窿和陰道上1/3是在陰道視診、取樣及陰道鏡檢查中較難暴露及容易忽略的部位，故CIN合并VaIN的診斷率較低，本研究發現VaIN低、中、高度分級與CINⅠ～Ⅲ級呈相關性，這與現有的理論研究相一致。

有研究顯示[8]，HPV類型在VaINⅠ級和VaINⅡ級中的分布有關聯，具體來說，在35%的VaINⅡ級患者中檢出低風險病毒DNA，包括42型、43型和44型，未發現HPV 6或11[9]。有76%的患者檢出高危型 HPV DNA 包括 39、51、52、56、58、66或67，結果提示HPV分型與VaIN分型存在正相關趨勢[10]。

本研究結果顯示，VaIN低、中、高分級與HPV高、低危分型也呈相關性，與此研究結果相一致。VaIN是目前逐漸被婦產科醫師所重視的下生殖道病變。年齡是VaIN的高危因素，年齡越大，發生高級別細胞學異常的概率越大，發生VaINⅡ級、VaINⅢ級的概率越高。圍絕經期女性雌激素水平低下，陰道上皮菲薄，局部抵抗力下降，易被HPV感染，而持續性HPV感染易導致VaIN的發生，而部分病變發生在CIN或宮頸癌的患者中[11]。

目前已知幾個危險因素與VaIN的風險增加相關，包括年齡、HPV感染、吸煙、既往放療、暴露于己烯雌酚和免疫抑制劑等。高級別VaIN通常采用手術切除或激光、消融等治療。而對于低級別病變行定期細胞學監測的觀察治療也被證明是部分非暴露于高危因素女性的合適選擇[12]。

VaIN患者治療后復發的風險無明確的危險因素，但據統計，在高達5%～30%的病例中，低級別VaIN可進展為高級別病變[13]。而高危級別VaIN進展為浸潤性癌的風險約為5%，這可能發生在初次診斷后的若干年[14]，這也是建議對VaIN患者進行長期監測、隨訪的原因。建議治療后每6個月隨訪1次，連續隨訪2年無異常，可改為每年隨訪1次，隨訪內容包括細胞學、HPV和陰道鏡檢查[15]。

綜上所述，CIN合并VaIN患者與年齡、HPV感染呈正相關，年齡越大，發生高級別細胞學異常的概率越大，VaINⅢ級風險可能性越大；VaIN低、中、高分級與CINⅠ～Ⅲ級和HPV高、低危分型也呈相關性，結果對于圍絕經期CIN合并VaIN患者的高危因素分析有一定的臨床參考價值，研究涉及研究樣本量較少，存在一定的局限性，為獲得更為準確優質的研究結果，需在未來的研究中加大樣本量，從而為臨床提供更為準確優質的參考依據。