晚期惡性腫瘤患者使用卡瑞利珠單抗的安全性分析

盧秋紅 王 艷 談德斐 盛玉青

江蘇省鎮江市第一人民醫院藥劑科，江蘇鎮江 212000

腫瘤的免疫治療是近幾年醫藥領域研發的熱點，其中針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是主力軍。隨著該類產品在國外的面世，國內很多企業也相繼研發上市了多款PD-1/PD-L1單抗，其中卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主創新研發的人源化抗PD-1單克隆抗體，于2019年5月上市，用于復發難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的三線治療。上市后其在多個腫瘤治療領域開展了臨床研究，獲批的適應證越來越多。隨著該藥在臨床的廣泛使用，其安全性問題也引起了關注。本研究就鎮江市第一人民醫院（我院）2020年7月至2021年6月收集的關于卡瑞利珠單抗的不良反應進行匯總分析，評價該藥在臨床使用的安全性，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

收集我院2020年7月至2021年6月由醫生、護士或藥師上報的注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，規格：200 mg/支）相關的不良反應報表，對報表中患者的性別、年齡、疾病診斷、用法用量、合并用藥、不良反應信息等進行整理和分析。在此期間我院收集的不良反應報表共涉及46例患者，其中男27例，女19例，年齡28～81歲，平均（63.78±12.57）歲。46例患者均確診為晚期惡性腫瘤，其中肺腺癌15例，食管癌8例，肺鱗癌、肝癌和胃癌各4例，膽道癌和結直腸癌各2例，腹腔惡性腫瘤、宮頸癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤和舌癌各1例。46例患者中7例患有高血壓、3例患有糖尿病、5例同時患有高血壓和糖尿病，無其他基礎疾病。

2 結果

2.1 卡瑞利珠單抗使用情況

46例患者中一線和二線使用卡瑞利珠單抗各有13例，三線使用有20例。大多數情況下患者每2周或3周靜脈給藥一次，每次給藥劑量為200 mg，在發生嚴重不良反應或患者不能耐受等情況下會延長給藥間隔。

2.2 聯合用藥情況

46例患者在用藥過程中先后發生57起不良反應事件，對不良反應事件發生時患者的抗腫瘤治療方案進行分析，見表1，其中單用卡瑞利珠單抗有5起，占8.77%，其余52起均為聯合用藥。其中聯合的靶向藥有阿帕替尼、貝伐珠單抗、安羅替尼、侖伐替尼、血管內皮抑制素和曲妥珠單抗；聯合的化療藥有紫杉醇類、鉑類、培美曲塞和氟尿嘧啶類；聯合的內分泌治療藥為氟維司群，為1例晚期乳腺癌患者的3線治療。

表1 患者抗腫瘤治療方案分類

2.3 不良反應情況

根據國家藥品不良反應監測中心關于不良反應的嚴重程度分級，結合相關指南ICIs毒性分級標準[1]，將不良反應事件分為一般不良反應事件和嚴重不良反應事件。根據不良反應事件是否說明書有提及，分為已知不良反應和新的不良反應。57起不良反應事件中嚴重不良反應事件10起，占比17.54%；其余均為一般不良反應事件，共47起，占比82.46%，其中新的（一般）不良反應事件1起。57起不良反應事件中，涉及皮膚、內分泌（甲狀腺）、肝臟、肺、發熱、胃腸、輸注反應和水腫相關不良反應，見表2。

表2 不良反應事件的分類

3 討論

卡瑞利珠單抗已經獲批的適應證包括經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、食管鱗癌、非鱗狀非小細胞肺癌和鼻咽癌。除了以上已經獲批的五大癌種，卡瑞利珠單抗還在胃癌[2]、膽道癌[3]、三陰乳腺癌[4]、骨肉瘤[5]、宮頸癌[6]等方面開展了廣泛的臨床研究，并取得了初步的進展。由于癌癥治療的臨床實踐發展迅速，臨床普遍存在超說明書適應證用藥的問題。從國家近年來發布的一些文件可以看出，在一些特殊情況下，有循證醫學證據的超說明書用藥被認為是允許的，但需要患者知情同意，醫療機構需要做好相關的管理工作[7-8]。根據46例患者所患疾病的種類可以看出，符合卡瑞利珠單抗批準適應證的患者為28例，分別為肺腺癌15例、食管癌8例、肝癌4例和霍奇金淋巴瘤1例，占比60.87%；超適應證用藥的患者為18例，占比39.13%，涉及十個病種。其中卡瑞利珠單抗聯合化療用于晚期膽道癌患者的一線治療被《膽道惡性腫瘤診療指南2020版》[9]推薦，其他九個病種使用卡瑞利珠單抗治療暫缺乏高級別循證醫學證據的支持。對于有高級別循證醫學證據支持的超說明書用藥可按照醫院的《超說明書用藥管理規定》進行相應的管理，暫無高級別循證醫學證據支持的超說明書用藥臨床應避免使用，以確保醫療安全和醫療質量。

在抗腫瘤治療中，單用免疫治療有效率有限，但與化療、抗血管治療等聯合應用時有效率得到大幅的提高[10-11]。對于聯合化療和抗血管治療能提高免疫治療療效的機制研究，進一步證實了聯合治療的效果優于單藥治療[12-13]。此次收集的57起不良反應事件，單用卡瑞利珠單抗僅5起，其余均為聯合用藥，聯合用藥以化療藥和靶向藥為主，僅1起聯合內分泌治療藥。免疫聯合化療或靶向治療在提高療效的同時，可能會增加不良反應的發生率，加重不良反應的嚴重程度，在出現不良反應時有時無法確定是哪個藥物引起，給用藥安全帶來了一定的挑戰，需要加強用藥監護。

ICIs相關的毒性包括免疫相關的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和輸注反應，也包括可能發生的脫靶反應[1]。常見的irAEs有皮膚、內分泌、肝臟、胃腸道、肺、類風濕性/骨骼肌不良反應等，而發生在神經、血液、腎臟、心臟以及眼的不良反應較少見。本研究收集的57起卡瑞利珠單抗相關不良反應事件涉及皮膚、內分泌（甲狀腺）、肝臟、肺、發熱、胃腸、輸注反應和水腫，除水腫外，均為ICIs常見的不良反應。在我院收集的卡瑞利珠單抗相關的不良反應事件中，毛細血管增生癥有31起，該不良反應是卡瑞利珠單抗引起的最常見的皮膚irAEs，主要發生于體表皮膚，絕大多數為1～2級，呈自限性，無需停藥，聯合抗血管生成藥物或化療藥物時發生率明顯下降。毛細血管增生癥的發生機制可能是卡瑞利珠單抗過度激活免疫功能，干擾了皮膚組織內促血管生長因子與抑制血管生長因子之間的動態平衡，促進局部毛細血管內皮細胞的良性增生[14]。

《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》[1]將ICIs相關的毒性分為五個級別：G1輕度毒性，G2中度毒性，G3重度毒性，G4危及生命的毒性，G5與毒性相關的死亡。多項臨床研究發現，卡瑞利珠單抗相關的不良反應嚴重程度以G1和G2為主，≥G3的不良反應發生比例較低[15-16]。我院收集的57起卡瑞利珠單抗相關的不良反應事件，嚴重不良反應事件有10起（嚴重程度≥G3），分別為甲狀腺功能減退1起（患者在使用卡瑞利珠單抗治療9個月后出現乏力和水腫癥狀，監測甲狀腺功能提示明顯異常，內分泌科會診后給予左甲狀腺素鈉片替代治療后好轉）、免疫性肝炎3起（2起是在用藥1次后出現，1起是在用藥3次后出現，主要表現為谷丙轉氨酶的3級升高，其中1起合并膽紅素的3級升高，經糖皮質激素和保肝藥物治療后，谷丙轉氨酶逐漸下降，但膽紅素異常未見好轉）、免疫性肺炎3起（均為嚴重不良反應，患者分別在使用卡瑞利珠單抗1、5和6次后出現咳嗽、胸悶等癥狀，伴血氧飽和度下降和胸部CT炎性或間質性改變，單純抗菌藥物治療效果不佳，加用糖皮質激素后好轉），免疫性腸炎2起（均為嚴重不良反應，患者均在使用卡瑞利珠單抗1次后出現腹瀉、腹痛等癥狀，給予對癥治療后癥狀緩解不明顯，加用糖皮質激素后好轉），發熱1起（患者在第1次和第2次用藥后分別在次日和當日出現發熱，給予退熱、抗感染治療仍有發熱，加用糖皮質激素治療后體溫恢復正常）。在57起卡瑞利珠單抗相關的不良反應事件中新的（一般）不良反應事件1起，該患者肺腺癌晚期，給予卡瑞利珠單抗和培美曲塞抗腫瘤治療，給藥后1周余患者出現面部浮腫，以雙眼瞼為重，給予呋塞米和糖皮質激素對癥治療后好轉，該反應與用藥合理的時間有關，不良反應關聯性評價為可能，由于水腫不良反應在卡瑞利珠單抗的說明書中未提及，歸為新的（一般）不良反應，但同時也需考慮患者合并用藥的影響。

4 結論

通過對我院卡瑞利珠單抗相關不良反應的收集、整理和分析，可以看出卡瑞利珠單抗在臨床使用大多數情況下符合說明書的規定，但也存在超說明書或無高級別循證醫學證據的情況下使用該藥的問題。卡瑞利珠單抗發生的不良反應以ICIs常見不良反應為主，且大多為一般不良反應，總體安全性較好。但由于嚴重不良反應可能會引起不良的臨床結局，需要引起重視，在治療前對患者行基線檢查，治療過程中定期復查，以便及早發現問題并進行干預，避免不良結局的發生。臨床免疫與化療或分子靶向聯合治療的情況較為普遍，需要更加密切地關注治療相關的不良反應，做好用藥監護，最大程度保護患者的安全。