阿托品對右美托咪定用于小兒術前鎮靜有效劑量的影響

周少武 劉克超 朱敏敏

各右美托咪定廠家的說明書均缺乏小兒的具體用藥資料和相關數據,但右美托咪定具有無色無味,能鎮痛、鎮靜、抗焦慮,對呼吸、循環影響小等優勢,在國內外關于小兒領域中的應用已有很多的報道,包括藥理作用、藥代動力學、給藥途徑、有效劑量、臨床應用、不良反應等［1-5］。在測定小容量分次含服右美托咪定用于小兒術前鎮靜的有效劑量［6］、觀察其有效性和依從性［7］的過程中,發現部分患兒心率減慢［8］,為預防這一不良反應,采用服藥前肌內注射阿托品0.02 mg/kg,結果發現肌內注射阿托品后,原測定的有效劑量使患兒鎮靜不足,為了解決這一問題,重新測定肌內注射阿托品后小容量分次含服右美托咪定用于小兒術前鎮靜的有效劑量,發現其有效劑量有增加的趨勢,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經醫院倫理委員會批準,選擇武漢科技大學附屬孝感市中心醫院2020 年10 月～2021 年9 月擬行全身麻醉腹腔鏡腹股溝斜疝疝囊高位結扎術的患兒60 例,其中男43 例,女17 例；年齡10 個月～6 歲,體重9～21 kg,美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級,所有患兒一般情況良好,生長發育正常。按數字隨機法分為A 組和B 組,每組30 例。A 組男22 例、女8 例,平均年齡(4.81±1.36)歲,平均體質量指數(21.39±1.45)kg/m2；B 組男21 例、女9 例,平均年齡(5.12±1.49)歲,平均體質量指數(22.17±1.16)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。已告知患兒家屬此研究的目的、意義、安全性,并鑒字。

1.2 麻醉方法 兩組患兒常規術前準備,手術前1 h 患兒及家屬進入等待區,并備好監護、應急搶救措施。A 組患兒服藥前5 min 肌內注射阿托品0.02 mg/kg,B 組患兒按體重肌內注射等容量的生理鹽水。兩組患兒服藥方法相同：右美托咪定注射液(商品名：科舒寧,湖南科倫制藥有限公司,國藥準字H20183149,規格：2 ml∶200 μg)不稀釋,用1ml注射器抽取,每0.1 ml 含右美托咪定10 μg,根據患兒體重計算出右美托咪定的含服劑量(μg/kg),按此劑量分次給藥,0.1 ml/次,用注射器滴入彩色塑料小匙中,由患兒的家屬喂藥,間隔3 min 喂1 次,＜0.1 ml 按一次給藥,直至把藥液喂完。右美托咪定的初始劑量為2 μg/kg,根據改良序貫法進行劑量調整,劑量梯度為0.25 μg/kg,如上一例患兒鎮靜效果滿意,下一例患兒劑量降低0.25 μg/kg,如效果不滿意,則增加0.25 μg/kg,重復此過程至第7 個交換點(效果由不滿意轉為滿意)為止,根據觀察結果確定樣本量。給藥后密切觀察兩組患兒的血壓、心率、呼吸、血氧飽和度,以便發生情況及時處理。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察分析兩組患兒的一般情況及鎮靜效果,采用回歸分析法計算出右美托咪定有效鎮靜的ED50、ED95及相應的95%CI。鎮靜效果根據小兒入室時鎮靜程度進行分級：A 級：入室時哭鬧掙扎；B 級：入室時清醒安靜；C 級：入室時嗜睡；D 級：入室時昏睡。A、B級為鎮靜不滿意,C、D級為鎮靜滿意。兩組鎮靜效果評級方法一致。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。采用概率單位回歸分析法計算兩組右美托咪定的ED50、ED95及相應的95%CI。采用Microsoft Excel 2016 軟件繪制兩組序貫試驗圖及劑量-效應關系曲線圖。

2 結果

2.1 一般情況 A 組1 例哭鬧拒絕服藥,1 例嘔吐,實際參與例數28 例。B 組1 例哭鬧拒絕服藥,2 例嘔吐,實際參與例數27 例。除B 組6 例發生心動過緩外,兩組其余患兒生命體征均平穩。

2.2 右美托咪定的ED50和ED95A 組患兒鎮靜效果達C、D 級13 例,達A、B 級15 例；B 組患兒鎮靜效果達C、D 級13 例,達A、B 級14 例。兩組序貫試驗圖見圖1。A 組右美托咪定小容量分次含服鎮靜的ED50為3.112 μg/kg［95%CI=(2.987,3.365)］；ED95為3.424 μg/kg［95%CI=(3.217,3.775)］。B 組右美托咪定小容量分次含服鎮靜的ED50為2.289 μg/kg［95%CI=(2.169,2.431)］；ED95為2.558 μg/kg［95%CI=(2.469,3.286)］。A 組有效鎮靜劑量大于B 組。兩組有效鎮靜劑量-效應曲線圖見圖2。

圖1 兩組右美托咪定有效鎮靜效果序貫圖

圖2 兩組右美托咪定有效鎮靜劑量-效應曲線圖

3 討論

右美托咪定無臭、無味、無刺激,適用于小兒口內含服或滴鼻給藥。但小兒用藥在其說明書范圍之外。藥物說明書經常滯后于臨床實踐,臨床藥物治療中超說明書用藥普遍存在,兒科超說明書用藥可達50%～90%,特別是新生兒、早產兒用藥無法獲得充分的循證醫學證據,因而更易出現超說明書用藥。藥物說明書是臨床醫師處方時的依據,但由于在臨床應用中醫師不斷積累藥物新經驗,拓展了藥物的使用途徑,且根據不同人群精準了藥物的使用劑量。麻醉藥物對處于生長發育過程中的兒童藥代藥效學并不一致,導致了其用藥的特殊性,人群和藥物臨床試驗之間的矛盾,使藥物說明書在兒童麻醉用藥方面普遍滯后,事實上小兒麻醉醫師經常被動的、無意識的超說明書用藥。麻醉科醫師超說明書用藥往往為了滿足臨床需求,且通常基于大量的觀察、實踐、研究以及文獻的總結。目前右美托咪定用于小兒監護室鎮靜、無創檢查鎮靜、預防小兒譫妄、小兒術前滴鼻或口服給藥鎮靜等［9-11］。

右美托咪定具有良好的鎮靜、鎮痛、抗焦慮作用,其小兒臨床應用范圍越來越廣,除了術前抗焦慮作用外,還可用于區域阻滯、兒科重癥監護病房機械通氣的鎮靜、輔助檢查如CT、超聲、磁共振成像(MRI)檢查時的鎮靜等［12,13］,其在小兒心臟手應用術中也有明顯優勢［14,15］。右美托咪定用于小兒不良反應的研究也越來越多,其藥物的相互作用也有報道［16-18］,阿托品能使右美托咪定用于小兒術前鎮靜的有效劑量增加可能也是藥物之間的一種相互作用。

在測定小容量分次含服右美托咪定用于小兒術前鎮靜的有效劑量及觀察其有效性、依從性的過程中,發現部分小兒心率減慢,為了預防這一不良反應,有效的應對方法是鎮靜前肌內注射阿托品。但在肌內注射阿托品后,發現部分患兒鎮靜不足,有效劑量有增大的趨勢。經重新測定肌內注射阿托品后的有效劑量,發現其明顯增加。右美托咪定是選擇性α2-腎上腺素受體激動劑,可選擇性激動突觸前α2-腎上腺素受體,其鎮靜、抗焦慮的作用主要是通過調節神經遞質抑制交感神經的活性［19-21］。阿托品為M 受體阻滯劑,通過抑制神經遞質去甲腎上腺素的釋放,表現為增加交感神經的活性。阿托品根據劑量的大小有興奮或抑制中樞神經系統的作用。阿托品增加交感神經的活性,減弱了右美托咪定抵抗交感神經活性的作用,這可能是肌內注射阿托品后右美托咪定有效劑量增大的原因。

綜上所述,右美托咪定對小兒是說明書外用藥,其給藥方法、途徑、劑量、不良反應、預防措施等都在不停的研究、探索、積累、總結中。小容量分次含服右美托咪定用于小兒術前鎮靜有較高的依從性和有效性,阿托品可預防心率減慢的不良反應,但增加了小容量分次含服右美托咪定用于小兒術前鎮靜的有效劑量。