反復發作的遺傳性胰腺炎1例及其家系突變分析

任曉俠 葛庫庫 劉歡宇 張含花 韓亞楠 王華 車鳳玉 方瑩

西安市兒童醫院消化科，西安 710003

【提要】 遺傳性胰腺炎是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，約占胰腺炎總數的8.7%，常在兒童期發病，表現為反復發作的急性胰腺炎。該病增加了慢性胰腺炎和胰腺癌的患病風險。現報道1例14歲男性青少年慢性胰腺炎的診治經過，經二代測序技術最終證實為SPINK1及CFTR雙基因雜合變異所致遺傳性胰腺炎。

遺傳性胰腺炎是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，約占胰腺炎總數的8.7%[1]，常在兒童期發病，表現為反復發作的急性胰腺炎，該病增加了CP和胰腺癌的患病風險，在1952年由Comfort和Steinberg發現并確立[2]。對于遺傳性胰腺炎的系統性研究報道多見于歐洲和北美洲，日本也有相關報道[2-4]，而中國報道則較少，且多數是以個例報道和綜述為主，沒有系統的大規模研究。遺傳性胰腺炎好發于兒童和青少年，起病年齡多在20歲前，并且母系遺傳患兒的發病年齡(約在9歲)早于遺傳自父親的患兒(約在14歲)[5]。臨床表現及遺傳學特點復雜多樣，主要特征為與急性胰腺炎癥狀類似的反復腹痛，但其發病年齡較早，且呈家族聚集性。現有研究認為，引起該病的變異基因主要包括PRSS1、SPINK1、CTRC、CPA1、CFTR、CEL/CEL-HYB、CLDN2、TRPV6、CaSR、AP2S1等[6-8]。本文報道1例隨訪4年的SPINK1及CFTR雙基因變異的難治性反復發作的青少年慢性胰腺炎，對其發病特征、疾病管理及基因突變情況進行探討。

一、臨床資料

患者男，14歲。因“反復上腹部疼痛2年”入院。2016年7月(11歲)發病，進食高脂食物后出現劇烈上腹痛，能耐受，伴惡心嘔吐，當地查血淀粉酶806 U/L，以“急性胰腺炎”收入當地醫院，給予禁飲食、抑酸、抑酶、補液等治療12 d后癥狀好轉出院。其后類似癥狀反復發作6次，均住院非手術治療后癥狀緩解出院。既往無吸煙飲酒史，無外傷手術史，否認家族遺傳病史。入院體檢：發育正常，營養中等，神志清，精神欠佳，無黃染、皮疹，心肺未見異常。腹平坦，觸軟，上腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，未觸及包塊，肝脾未觸及，Murphy征陰性，無移動性濁音，腸鳴音5次/min。實驗室檢查：血常規、凝血功能及肝功能正常，血鈣2.33 mmol/L，血淀粉酶74 U/L，尿淀粉酶261 U/L，葡萄糖3.8 mmol/L。2018年6月7日腹部CT示胰腺未見異常；MRCP示腹、背側胰管未見匯合，考慮胰管先天發育異常，胰腺分裂，胰管輕度擴張，肝內外膽管未見異常。入院后給予禁飲食、抑酶、抑酸、補液治療。2018年7月3日在全麻下行ERCP，術中見主乳頭無異常，副乳頭略腫大，開口無異常。經主乳頭插管成功，0.035導絲進入主胰管體尾部，造影可見主胰管全程顯影，最寬處內徑約2 mm，無明顯狹窄，無異常透光區，可見背側胰管顯影，內徑約2 mm，吸引可見造影劑、胰液排出通暢，退鏡終止檢查。ERCP診斷：胰管造影未見異常。術后患兒無腹痛、發熱、出血等不適，血常規、血淀粉酶未見異常。腹痛緩解出院，囑出院后忌暴飲暴食、避免高脂飲食等誘發因素。建議基因檢測，家長拒絕。后患兒病情反復，多次按急性胰腺炎住院行內科治療。2019年2月復查腹部CT平掃示胰腺多發鈣化灶(圖1A、1B)；MRCP示胰腺信號不均勻，胰管擴張(圖1C)，肝內外膽管未見異常，考慮診斷為CP。

圖1 患兒腹部影像學征象。腹部CT平掃示胰腺多發鈣化灶(1A、1B)； MRCP示胰腺信號不均勻，胰管擴張(1C)

二、家系調查

患兒父親及母親非近親婚配，無任何胰腺炎病史及臨床癥狀；患兒舅舅家表弟9歲時有復發性胰腺炎病史，共發作5次，控制飲食后未再發病(圖2)。否認家系中成員遺傳性疾病病史。

注：Ⅱ-1為患兒父親，Ⅱ-2為患兒母親，Ⅲ-2為患兒，Ⅲ-4為患兒表弟圖2 遺傳性胰腺炎患兒家族譜系圖

三、基因檢測

為查明病因，在獲得其父母的書面知情同意后，對患兒及父母進行了基因檢測。基因序列分析結果顯示，患兒7號染色體CFTR基因的10外顯子上的NM_000492:c.1351G>A(p.Gly451Arg)雜合變異(圖3)，5號染色體SPINK1基因4號外顯子上的NM_003122：.93_101delATGTTACAA(p.31_33del)LysCysTyr雜合變異(圖4)。患兒母親攜帶上述兩個雜合變異，患兒父親未攜帶此變異，基因檢測結果見表1。對患兒表弟及其父母進行基因測序，均未發現攜帶相關變異基因。

四、病情演變及隨訪情況

2020年3月13日患兒再次突發腹痛，急查血淀粉酶1 288 U/L，血脂肪酶1 062 U/L，給予生長抑素抑酶、艾司奧美拉唑抑酸、禁飲食等治療，酶學恢復正常。3月20日行ERCP+EPT+胰管支架置入術，術中見主胰管全程擴張，副胰管顯影、擴張，最寬約6 mm，行數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)可見胰管內較多透光區(圖5A)，胰管括約肌切開，球囊清理出大量蛋白石(圖5B)。循導絲置入7Fr-9 cm、7Fr-7 cm單豬尾胰管支架于主胰管內(圖5C、5D)。術中留置鼻空腸營養管，行半要素飲食喂養，經口少量流食。術后隨訪1年，患兒腹痛緩解，臨床未再反復，復查血淀粉酶、脂肪酶無升高。4個月后拔除空腸營養管，6個月后一枚支架自行脫落，1年后內鏡下拔除剩余另一枚支架，經口低脂飲食，體重增長15 kg，復查胰腺影像學較前無加重。2018年隨訪至2022年3月，患兒全程監測臨床癥狀體征、酶學、影像學改變等，通過臨床干預、疾病指導，自2020年3月ERCP術后至2022年3月，2年間臨床癥狀未再反復。目前16歲6月，身高178 cm，體重63 kg，體重指數為19.8 kg/m2。

圖3 遺傳性胰腺炎患兒(3A)、患兒父親(3B)、患兒母親(3C)CFTR基因分析結果

圖4 遺傳性胰腺炎患兒(4A)、患兒父親(4B)、患兒母親(4C)SPINK1基因分析結果

表1 患兒基因檢測相關結果

圖5 患兒ERCP術中圖像。DSA示胰管內較多透光區(5A)；球囊清理出大量蛋白石(5B)；DSA示雙枚單豬尾胰管支架于主胰管內(5C)；雙枚單豬尾胰管支架內鏡圖像(5D)

討論本例患兒3年余14次住院，排除其他胰腺炎致病因素，通過基因檢測發現其攜帶SPINK1基因c.93-101delATGTTACAA(p.31-33delKCY)雜合變異及CFTR基因c.1351G>A(p.G451R)雜合變異，并且母親攜帶這兩個雜合變異，可以合理地得出結論，遺傳性胰腺炎是該青少年反復發作急性胰腺炎的重要病因。

Sanger測序家系驗證顯示患兒母親攜帶上述兩個雜合變異，患兒父親未攜帶。由于遺傳性胰腺炎存在不完全外顯，因此其母親并未表現相關癥狀。本例患兒攜帶的CFTR基因c.1351G>A(p.G451R)雜合變異，為CP相關的已知變異。Zou等[9]對1 061例中國漢族CP患者進行靶向測序發現1例患者攜帶該雜合變異，同時在1 196名正常對照人群中未發現該變異；該變異未見正常人群數據庫報道；生物信息學蛋白功能預測軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster預測均為有害。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)指南，該變異定義為臨床意義未明。患兒攜帶的SPINK1基因c.93_101delATGTTACAA(p.31_33delKCY)雜合變異同樣為CP相關的已知變異。Qian等[10]在1例16歲患有CP的患者中檢測到該變異，在正常人群數據庫中的頻率是0.00001，為低頻變異；生物信息學蛋白功能預測軟件MutationTaster預測為多態性。根據ACMG指南，該變異定義為臨床意義未明。

SPINKl基因突變導致抑制胰蛋白酶活性水平下降，從而引起對胰腺炎的易感性增加[11]。SPINKl基因常見的突變位點包括N34S、P55S(多見于歐洲和美國)以及IVS3+2TC(常見于亞洲)[12]，該基因的突變可能會使胰腺炎的發病風險增加23%[13]。CFTR是囊腫性纖維化遺傳病的致病基因，有研究發現50%以上CFTR基因突變的遺傳性胰腺炎患者年齡超過30歲[14]，約有1.5%的囊腫性纖維化患者會患數次胰腺炎。如果患者同時攜帶多個突變基因，那么其胰腺炎發病率會顯著增加[15]。 本例患兒同時攜帶2個基因變異，因此其反復發病頻率高。

目前針對遺傳性胰腺炎患者尚無特異性的治療方法，治療原則與其他原因導致的胰腺炎相同[16]。北美兒科胃腸病學、肝病學和營養學會胰腺委員會強調解決CP患兒的疼痛管理[17]，同時建議在需要內鏡引流時采用EUS。ERCP及胰管結石引流可使CP患兒癥狀得到改善，減少胰腺炎發作[18-19]。結合本例患兒胰腺影像學動態變化，胰腺逐漸出現胰管擴張及多發鈣化灶，行ERCP乳頭括約肌切開、胰管取石及胰管支架置入后，患者癥狀緩解，1年內未再出現胰腺炎復發。

由此可見，對于臨床上反復發作胰腺炎的兒童和青少年，可通過基因測序尋找潛在的致病因素，從基因檢測中獲得的信息有利于進行家庭篩查以及發現其他異常，也可用于指導患者的長期治療。遺傳性胰腺炎具體發病機制不明，且不同的致病基因所存在的突變位點也尚未被完全發現，其拷貝數與遺傳性胰腺炎的確切關系也未明確，因此實現遺傳性胰腺炎快速基因診斷及個性的基因治療仍需要進行長期、大量的研究。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突