uKAP、24 h Pro、uLAM在多發性骨髓瘤腎功能不全患者中的表達水平及臨床意義

柴雄兵,韓婷姣，王培華

陜西省榆林市府谷縣人民醫院：1.腎內科；2.呼吸內科；3.急診科，陜西榆林 719499

多發性骨髓瘤(MM)是漿細胞克隆增殖的惡性腫瘤，也是由B淋巴細胞起源的幼稚與成熟漿細胞構成的一種腫瘤[1-2]。MM是一種全身播散性疾病，在臨床上可表現為出血、感染、高鈣血癥等。MM多發于中老年人，且男性的發病率高于女性,近年來，MM的發病率逐漸升高，且發病年齡逐漸年輕化[1]。研究表明，MM患者多伴有腎功能不全，其中約40%的患者在就診時已出現腎功能不全，可表現為蛋白尿、急性腎衰竭、腎病綜合征、慢性腎衰竭等[3]。MM患者的中重度腎功能不全多難以逆轉，但是輕度腎功能不全患者經早期干預后腎功能可得到改善，因此，早期診斷MM患者腎功能不全對改善其預后具有重要意義[4-5]。血尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)為反映機體腎功能情況的重要指標，但是其靈敏度較低[6]。24 h尿蛋白(24 h Pro)水平在腎功能不全患者中多升高，其水平升高與腎小球濾過屏障破壞、通透性增加，導致血中轉鐵蛋白、清蛋白、免疫球蛋白進入尿液有關。很多MM腎功能不全患者的血清和尿液中常能檢測到單一增殖的Kappa輕鏈(KAP)或Lambda輕鏈(LAM)，其中尿KAP(uKAP)、尿LAM(uLAM)能進一步為MM患者腎功能不全及原發性腎病綜合征的診斷提供依據[7-8]。本研究探討了uKAP、24 h Pro、uLAM在MM腎功能不全患者中的表達水平及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2021年4月在本院診治的MM患者78例為研究對象。運用簡化MDRD公式計算患者的預估腎小球濾過率(eGFR)[9]，根據eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)為腎功能不全，eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)為腎功能正常將納入研究的MM患者分為腎功能不全組33例，腎功能正常組45例。納入標準：經臨床骨髓穿刺活檢、免疫電泳等確診為MM；年齡20～85歲；無心、肝、肺等重要器官疾?。蝗朐呵?個月未使用過腎毒性藥物。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并糖尿病腎病、梗阻性腎病、高血壓腎病、慢性腎小球腎炎及其他慢性腎臟病?；颊邔Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺狙芯拷洷驹横t學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1腎功能指標水平檢測 采集患者空腹靜脈血2～3 mL，1 h內送檢驗科進行集中檢測。采用全自動生化分析儀檢測BUN、Scr、視黃醇結合蛋白(RBP)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、胱抑素C(Cys C)及血尿酸(UA)水平。

1.2.2uKAP、24 h Pro、uLAM水平檢測 采集患者尿液10 mL，3 h內送檢驗科進行集中檢測，采用免疫雙擴法檢測uKAP、uLAM水平；收集患者24 h尿液，采用雙縮脲法檢測24 h Pro水平。參考值：24 h Pro<1.5 g/24 h，uKAP<367.22 mg/L，uLAM<298.37 mg/L。

1.2.3臨床基本資料收集 收集患者性別、年齡、免疫分型、臨床分期、病程、體質量指數(BMI)。

2 結 果

2.1兩組臨床基本資料比較 兩組性別、年齡、免疫分型、臨床分期、病程、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床基本資料比較

2.2兩組腎功能指標水平比較 腎功能不全組BUN、Scr、RBP、NAG、Cys C、UA水平均高于腎功能正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腎功能指標水平比較

2.3兩組uKAP、24 h Pro、uLAM水平比較 腎功能不全組uKAP、24 h Pro、uLAM水平均高于腎功能正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組uKAP、24 h Pro、uLAM水平比較

2.4相關性分析結果 Pearson相關分析結果顯示，uKAP、24 h Pro、uLAM水平與BUN、Scr、RBP、NAG、Cys C、UA水平均呈正相關(P<0.05)，見表4。

表4 MM患者腎功能指標水平與uKAP、24 h Pro、uLAM水平的相關性

2.5影響因素分析 以腎功能情況作為因變量，以uKAP、24 h Pro、uLAM水平作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，uKAP、24 h Pro、uLAM水平升高為MM患者腎功能不全的危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 影響MM患者腎功能的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

MM可引起多種類型的腎臟病變，如在腎小球形成輕鏈沉積病等。腎功能不全是MM的嚴重并發癥之一，可導致患者發生感染及早期死亡。有調查顯示，無腎功能不全的MM患者中位生存時間約為3年，而伴有腎功能不全的MM患者中位生存時間約為1年[10]，因此，早期發現MM患者的腎功能不全情況并給予積極治療具有重要價值。本研究結果顯示，腎功能不全組性別、年齡、免疫分型、臨床分期、病程、BMI與腎功能正常組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，表明腎功能不全可能與MM患者的臨床基本特征無明顯關系，通過上述臨床資料很難早期發現腎功能不全。

管型腎病是MM所引起的腎損傷的典型病變，特別是當管腔長期處于高壓狀態時會降低腎間質血流量與腎小球濾過率，繼發形成腎小球損傷[11]。本研究結果顯示，腎功能不全組的BUN、Scr、RBP、NAG、Cys C、UA水平均高于腎功能正常組，從機制上分析，BUN、Scr、RBP、NAG、Cys C、UA都是反映腎功能不全的常用指標，其中RBP是一種相對分子質量為21×103的單一肽鏈蛋白質，其水平與腎近端小管重吸收功能有關，RBP水平升高表明腎近端小管損傷；NAG是一種溶酶體酶，主要存在于腎小管上皮細胞，不能被腎小球濾過，溶酶體活性的升高可能會導致NAG水平升高，因此引起NAG水平升高的原因并不一定是腎小管上皮細胞破壞后功能障礙，考慮這是其診斷腎功能不全的特異性不佳的原因[12]。

引起MM患者發生腎功能不全最主要的機制是患者體內大量分泌的單克隆輕鏈蛋白從腎臟排泄。MM患者腎功能不全的病理類型包括增生性腎小球腎炎、管型腎病、輕鏈沉積病、淀粉樣變性等。本研究結果顯示，腎功能不全組uKAP、24 h Pro、uLAM水平均高于腎功能正常組，分析其原因如下：腎小球濾過膜遭到破壞后，通透性增加，使血液中的轉鐵蛋白、清蛋白通過濾過膜進入尿液，特別是當腎小管上皮細胞損傷后，可導致由腎小球濾出的小分子蛋白不被重吸收，引起尿蛋白增加；此外，當腎小球濾過膜電荷屏障損傷時，靜電排斥力下降，負電荷減少，可造成蛋白從尿中漏出增多。在MM的發展進程中，uKAP、uLAM的生成超過了近端腎小管對其重吸收的能力，可導致腎小管上皮細胞壞死，從而使近端腎小管功能喪失。uKAP、uLAM水平升高可通過刺激局部炎癥細胞因子的表達，加重腎小管間質的炎癥和纖維化，從而導致腎損傷，引起腎功能不全。

MM是漿細胞單克隆惡性增殖的一種疾病，增殖的漿細胞可產生結構均一的單克隆免疫球蛋白，其中輕鏈單體與二聚體容易經腎小球濾過而到達近端腎小管，在上皮細胞內輕鏈可被溶酶體水解重吸收，也可被腎小管上皮細胞攝取[13-14]。有研究顯示，輕鏈獨特的理化性質決定了其對腎臟的損害程度，如LAM引起的腎損傷發生率更高[15-16]。本研究相關性分析結果顯示，MM患者的uKAP、24 h Pro、uLAM水平與BUN、Scr、RBP、NAG、Cys C、UA水平均呈正相關(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析結果顯示，uKAP、24 h Pro、uLAM水平升高為MM患者腎功能不全的危險因素(P<0.05)。有研究顯示，單克隆免疫球蛋白游離輕鏈是MM患者腎損傷的獨立危險因素，特別是單克隆免疫球蛋白游離輕鏈經近端腎小管重吸收后，在溶酶體內降解產生毒性，引起近端腎小管損傷[17-18]。也有研究顯示，24 h Pro可作為判斷MM患者早期腎功能不全的參考指標，腎功能不全患者出現尿蛋白陽性的比例高于腎功能正?；颊遊19-20]。

綜上所述，uKAP、24 h Pro、uLAM水平在MM腎功能不全患者中呈高表達，是MM患者腎功能不全的危險因素，同時與患者的常規腎功能指標存在相關性。