前列腺腺癌轉化為神經內分泌腫瘤1 例報道并文獻復習

尹竺晟 梁新軍

湖北省腫瘤醫院腹部腫瘤內科，湖北武漢 430000

前列腺神經內分泌腫瘤在臨床上很少見，其惡性程度高，目前尚無統一的治療標準，預后差。目前世界衛生組織將前列腺神經內分泌腫瘤分為5 種類型：①普通腺癌伴神經內分泌分化；②腺癌伴潘氏細胞樣神經內分泌分化；③分化良好的類癌；④小細胞癌；⑤大細胞神經內分泌癌。單純前列腺小細胞癌非常罕見，占所有前列腺腫瘤的0.5%～2.0%[1]，大多數前列腺小細胞癌患者出現在有前列腺腺泡腺癌病史的患者中，他們接受了雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT)后對其產生了耐藥性[2]，發展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，在這類患者中，治療性前列腺小細胞癌發生率為20%～25%[3-4]。回顧性分析2018 年11 月湖北省腫瘤醫院（以下簡稱“我院”）收治的1 例轉移性前列腺腺癌轉化為神經內分泌腫瘤患者的資料，結合相關文獻復習前列腺神經內分泌腫瘤的臨床、病理特征、診療方法及預后，以提高對前列腺神經內分泌腫瘤疾病的認識。患者及其家屬同意本研究的治療方案并簽署知情同意書，本研究獲得醫院醫學倫理學委員會批準（LLHBCH2022YN-012）。

1 病例資料

患者，男，53 歲。因“間斷排尿疼痛不適半年余”于2018 年11 月就診于湖北省十堰市人民醫院，行前列腺穿刺活檢病理示前列腺腺癌，免疫組織化學染色：CK5/6（-）、HCK（-）、P63（-）、P504S（+）、PSA（+）。結合影像學檢查，診斷為前列腺腺癌，腹膜后淋巴結、右側盆壁、多發肝、骨轉移，于2018 年11 月22 日始行比卡魯胺雄激素阻斷治療，后就診我院，游離前列腺特異性抗原2.640 μg/L↑、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）22.380 μg/L↑、睪酮19.85 nmol/L、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）15.990 μg/L↑。病理會診（圖1）：（前列腺左、右側穿刺活檢）前列腺腺泡腺癌（Gleason 評分：4+4=8 分）。于2018 年11 月24 日始定期采用唑來膦酸治療，2018 年11 月29 日定期予以戈舍瑞林（ADT 治療）聯合比卡魯胺治療，并予以止痛治療后疼痛較前減輕。2019 年1 月底復查療效評估疾病穩定，繼續予戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療。2019 年3 月底復查腹部增強CT：肝右葉多發轉移瘤，較前增大。腹膜后多發淋巴結腫，部分較前稍縮小；右側盆壁轉移瘤，較前稍縮小；余較前無明顯變化。療效評估疾病進展。遂2019 年4 月彩超下肝穿刺活檢（肝S5 段），病理（圖2）考慮小細胞癌，免疫組織化學染色：PCK（+）、CK7（-）、PSA（-）、Syn（+）、CgA（-）、CD56（-）、Ki-67（Li：60%）。考慮前列腺癌肝轉移。檢查神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）38.72 μg/L↑、CEA 41.35 μg/L↑、游離前列腺特異性抗原0.34 μg/L、PSA 2.67 μg/L、睪酮0.14 nmol/L↓，于2019 年4 月10 日、2019 年5 月9 日采用依托泊苷聯合順鉑方案化療2 周期，化療后出現Ⅲ度骨髓抑制，對癥治療后好轉。2 周期化療后復查腹部增強CT：肝S7/S8 段轉移瘤較前增大，肝S5 段轉移瘤較前縮小；右股骨頭、骨盆多發轉移，較前稍顯硬化；余較前無明顯變化。進行彩超下肝穿刺活檢（肝S8 段），病理診斷為肝組織中可見前列腺腺泡腺癌轉移（圖3）。免疫組織化學染色：P504S（+）、PSA（+）NTX3.1（+）、Hepatocyte（-）、Ki-67（Li：40%）。復查NSE 正常，CEA 20.96 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原1.20 μg/L↑、PSA 11.11 μg/L↑、睪酮13.12 nmol/L，于2019 年6 月7 日、6 月29 日采用多西他賽聯合卡鉑方案化療2 周期，并定期予以唑來膦酸及戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療。2019 年7 月復查CEA 11.35 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原1.51 μg/L ↑、PSA 10.76 μg/L↑、睪酮0.09 nmol/L。復查腹部增強CT：肝S7/S8 段及肝S5 段轉移瘤，較前增大。余無明顯變化。療效評估疾病進展。于2019 年8 月2 日采用依托泊苷聯合順鉑方案化療，并同時予以戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療，考慮前期化療后骨髓抑制，酌情減量至75%，復查疾病穩定，患者化療后出現Ⅲ度骨髓抑制，對癥治療后好轉。后患者未定期返院治療。2019 年10 月中旬患者因右側大腿外側疼痛來我院，腰椎MR：L1、L2、L4、L5椎體及部分附件、所掃骶椎多發轉移瘤，L1椎體右側附件轉移瘤侵犯椎管，壓迫相應硬膜囊及脊髓圓錐下部。復查NSE 24.06 μg/L↑，CEA 16.17 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原7.08 μg/L ↑、PSA 55.78 μg/L↑、睪酮10.78 nmol/L。于2019 年10 月22 日、11 月4 日予以胸腰椎轉移瘤姑息性放療，于2019 年11 月11 日采用依托泊苷聯合順鉑方案化療，出現Ⅳ度骨髓抑制，予以對癥治療，后未按時進行治療，2019 年12 月復查疾病進展，CEA 20.11 μg/L↑，游離前列腺特異性抗原6.87 μg/L↑、PSA 71.11 μg/L↑、睪酮8.02 nmol/L。患者仍骨髓抑制，予以對癥治療，后予以阿比特龍聯合潑尼松治療，后期失訪。

圖1 腺泡腺癌（HE 染色，200×）

圖2 小細胞癌（HE 染色，100×）

圖3 腺泡腺癌（HE 染色，100×）

2 討論

前列腺小細胞癌屬于前列腺神經內分泌腫瘤，是一種罕見的惡性腫瘤。Wenk 等[5]首次報道1 例診斷為前列腺小細胞癌患者。后國內外陸續也報道了一些病例，其發病率低，尚無統一的標準治療方案。前列腺小細胞神經內分泌腫瘤的發生機制尚未明確，目前認為有3 種可能：①多元干細胞分化而來：這類干細胞可分化為腺癌、小細胞癌，混合型前列腺神經內分泌腫瘤可能由此來源，有報道認為多數為混合型前列腺小細胞神經內分泌腫瘤，少數為單純型[6-7]。②正常的前列腺神經內分泌細胞分化惡變而來。③前列腺腺癌在ADT 治療的過程中轉化而來。有研究[8-9]發現約65%的既往接受過ADT 治療的前列腺腺癌轉化為前列腺神經內分泌腫瘤患者中，發現了Aurora 激酶A 和MYCN 基因擴增，且發現轉移灶轉化為神經內分泌癌的有約90%同樣出現這一現象，而僅5%的前列腺腺癌的患者中發現這些基因擴增。本研究該患者考慮前列腺腺癌轉化而來可能性大。

診斷前列腺小細胞神經內分泌腫瘤主要依據臨床表現、影像學、病理診斷，病理診斷是金標準。特別是對于前列腺腺泡腺癌ADT 治療后疾病進展的患者，需要考慮再次穿刺活檢明確病理診斷。大部分患者診斷時已為晚期[10]。不同于前列腺腺癌，前列腺神經內分泌腫瘤可以分泌異位神經內分泌激素，可表現為副瘤綜合征相關癥狀，如庫欣綜合征、高鈣血癥、重癥肌無力綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征等。近年來有研究表明[11-13]對于去勢抵抗性前列腺癌患者，正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描檢查可協助評估前列腺癌神經內分泌分化。前列腺小細胞癌的病理典型表現為在光鏡下，腫瘤細胞較小，呈片狀分布，無腺泡結構，最典型的細胞呈“燕麥”形，細胞質較少，細胞核染色較深，核仁不明顯[1]。目前常用的特異性神經內分泌標志物有P504S、CgA、TTF-1、NSE、Syn、CD56、PSA 及CD44 等。約88%的前列腺小細胞癌為至少1 種神經內分泌標志物表達陽性[1,14]，PSA 一般表達為陰性，Ki-67 指數常＞50%。在前列腺低分化腺癌中PSA、P504S、AR 反應度達90%，而在前列腺小細胞癌中多為陰性[15]。單純性前列腺小細胞癌患者的血清PSA一般為正常水平，但混合型前列腺小細胞癌（伴有腺泡腺癌）部分可見PSA 水平的升高。另外血清CgA、NSE、CEA、LDH、CA199 對于病情監測及治療反應有一定幫助[16]。本研究病例實時監測患者CEA、NSE 水平，發現在轉化為神經內分泌腫瘤時CEA、NSE 明顯升高，化療過程中逐漸降低，病情進展后又逐漸升高，與患者病情變化吻合，考慮檢測這些標志物對患者的病情發展變化有一定幫助。

前列腺小細胞神經內分泌腫瘤目前還沒有標準的治療方案，主要參考小細胞肺癌的治療經驗，主要是基于順鉑或依托泊苷的化療,還有多西他賽、紫杉醇、卡鉑等。局限期患者可考慮手術治療，已發生遠處轉移的患者主要考慮以化療為基礎的治療方案，可聯合放療等局部治療手段。單純性前列腺小細胞癌不表達雄激素受體，其對ADT 治療無效，但對于混合有腺癌的小細胞神經內分泌腫瘤還需考慮聯合ADT 治療，本例患者考慮為混合型前列腺神經內分泌腫瘤，后期行化療聯合ADT 治療，但整體療效仍不理想，有待探索新的治療方案。有研究[17]發現，PARP 抑制劑奧拉帕尼或他拉唑帕尼可抑制N-Myc 介導的、RB1 非依賴性和依賴性的神經內分泌分化信號傳導，從而抑制神經內分泌分化；奧拉帕尼與CDK5 抑制劑Dinaciclib聯合治療可顯著增加細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖，從而提高治療效果。另外，有研究[18]發現，δ 樣蛋白3（delta-likeligand3，DLL3）在大多數去勢抵抗性前列腺神經內分泌癌中表達，抗體-藥物偶聯物羅伐替珠單抗（SC16LD6.5）是一種針對DLL3 的人源化抗體，在表達DLL3 的前列腺癌模型中，SC16LD6.5 治療可顯著抑制腫瘤生長。Ⅰb 期臨床試驗中1 例表達DLL3的轉移性前列腺神經內分泌腫瘤患者，經SC16LD6.5治療后發現有臨床獲益。SC16LD6.5 可能作為DLL3陽性轉移性前列腺神經內分泌腫瘤患者的治療選擇。當然還需要大量的研究來進一步證實這些結論。近年來免疫治療得到廣泛關注，與單獨化療比較，化療聯合免疫治療在廣泛期小細胞肺癌中已被證明可顯著延長無進展生存期和總生存期[19-20]，是一種新的治療模式。Wee 等[21]研究發現，依托泊苷聯合卡鉑化療聯合阿替利珠單抗免疫治療前列腺神經內分泌癌，沒有明顯生存獲益。不過本研究僅納入1 例患者，可能有待進一步的探索。前列腺神經內分泌腫瘤患者的總生存期短，有研究報道轉化后的前列腺神經內分泌腫瘤預后極差，中位生存時間7～11 個月[22-24]。另外，有研究發現伴有肝轉移的患者疾病進展迅速[25]，患者一旦被診斷為前列腺小細胞神經內分泌腫瘤伴肝轉移，其中位生存期為3.25 個月[26]。前列腺神經內分泌腫瘤臨床罕見，其惡性程度高，預后差，期望有進一步的研究來提高患者的總生存期。