阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性的meta 分析

王若蘭 韓祖成 袁 捷 張曉樂 王 佩

1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院腦病科，陜西西安 710004

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種高發病率疾病[1]。阿替普酶是目前用于AIS 靜脈溶栓的主要藥物之一[2]，可有效減少神經功能殘疾和改善疾病預后[3]。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，具有出血傾向風險小、起效快的特點[4]。《阿加曲班治療急性缺血性卒中中國專家共識2021》[5]指出，阿加曲班可聯合阿替普酶靜脈溶栓用于AIS 的治療，但其有效性與安全性缺乏循證證據。故本文采用meta 分析方法，評價阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的有效性及安全性，以期為此治療方法提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的隨機化臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 經CT、MRI 診斷為AIS 的患者，年齡、性別不限；符合阿替普酶靜脈溶栓指標。

1.1.3 干預措施 對照組：基礎治療（basic treatment，BT）聯合阿替普酶靜脈溶栓治療。治療組：在對照組的基礎上聯合阿加曲班治療。

(3) 工程處治方案。項目區山體高陡，多種形式的崩塌頻發而沖擊能量大，加之工程工期緊張，考慮到線路以路基形式通過，結合項目區坡腳存在較寬的河流階地等有利條件，決定在坡腳路基部位設置裝配式棚洞被動防護方案。即棚洞結構的樁柱及縱梁采用現澆型式，而棚洞頂板采用預制裝配的方式，以快速完成工程施工。放棄了工程施工速度較慢、全部現澆和對地基整體強度要求較高的明洞防護方案。棚洞上部根據危巖落石的沖擊能量，設置厚約4 m碎石土緩沖層，并在其中設置厚70 cm的EPS緩沖層，以進一步提高棚洞的抗沖擊能力。

2.4.3.1 全血黏度5篇[10，12，13-14，18]文獻報道了全血黏度，異質性檢驗P=0.04，I2=60%，通過敏感性分析發現，去除文獻[13]后無統計學異質性（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組全血黏度低于對照組，差異有統計學意義（MD=-0.50，95%CI：-0.60～-0.40，P ＜0.000 01）。見圖5。

1.2 文獻排除標準

①試驗數據明顯缺陷或提供不全；②同一試驗數據重復發表；③結局指標不一致的文獻；④非學術型期刊文獻。

2.4.4 BI 評分

1.3 文獻檢索

計算機檢索CBM、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫收集阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的RCTs。檢索的時限均從建庫至2021 年9 月。中文檢索式：（阿替普酶）and（阿加曲班）and（缺血性腦卒中or 腦卒中or 腦梗死）；英文檢索詞：（Alteplase）and（Argatroban）and（Stroke or ischemic stroke or cerebral infarction）。

1.4 文獻篩選與資料提取

2.4.3 血液流變學指標

中煤產品主要包括中煤脫介篩篩上物、中煤磁選尾礦、矸石磁選尾礦和掃選磁選尾礦。根據中煤產品的組成，發現介質流失環節主要有以下幾方面：受原煤煤質影響，中煤產品產量大，中煤脫介篩篩上物料厚度達到150 mm，脫介篩噴水噴不透，導致篩上物帶介高。經多次檢測，篩上物帶介量平均達2.50 kg/t，最高時達到8 kg/t。中煤磁選機只設置1臺，處理量小，影響介質回收。

1.5 偏倚風險評估

采用Cochrane 系統評價員手冊5.1 版本對納入研究的文獻質量進行評價，包括分配方法、分配隱藏、盲法、數據的完整性及其他偏倚。將各文獻偏倚風險程度分為低風險、不確定風險和高風險。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件分析。計量資料用均數差（mean difference，MD）及95%可信區間（confidence interval，CI）表示，分類變量用相對危險度（relative risk，RR）及95%CI 表示。當P ＞0.10，I2≤50%時，表明各研究間異質性小，采用固定效應模型進行合并分析；當P ≤0.10，I2＞50%時，表明各研究間異質性大，采用隨機效應模型合并分析。若文獻數量≥10 篇，分析是否存在發表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選概況

2.4.3.2 血細胞比容 5 篇[10，12，13-14，18]文獻報道了血細胞比容，異質性檢驗P ＜0.000 01，I2=90%，通過敏感性分析發現，去除文獻[10，14，18]后無統計學異質性（P=0.50，I2=0%），故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組血細胞比容低于對照組，差異有統計學意義（MD=-0.13，95%CI：-0.15～-0.12，P ＜0.000 01）。見圖6。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征和方法學質量評價

13 篇[6-18]文獻中，共1170 例患者被納入并分析。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究方法學特征及偏倚風險評估

13 項[6-18]隨機對照研究中，7 項研究[7，9，11-12，14，16，18]用隨機數字表法分組，6 項研究[6，8，10，13，15，17]提到用隨機但未明確說明具體方法，評為不確定風險。所有文獻未提及盲法及分配隱藏，無結局數據缺失，未選擇性報告，無其他偏倚。見圖2。

回噴濃縮液后，爐膛溫度將會降低，此時要考慮焚燒爐出口煙溫是否滿足850℃、2 s的環保要求，計算示意見圖3。

圖2 偏倚風險分析

2.4 meta 分析結果

2.4.1 總有效率

9 篇[7，9-10，12，14-18]文獻報道了總有效率，異質性檢驗P=0.98，I2=0%，故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.21，95%CI：1.14～1.29，P ＜0.000 01）。見圖3。

隨著我國居民收入的持續增長，消費結構的不斷優化，以及政府推動的“十大擴消費行動”等一系列政策措施的落地實施。目前，我國已成為全球最大的網上零售市場，2017年前三季度，實物商品網上零售額3.7萬億元，增長了29.1%，隨著網絡消費的急速增長，要求網絡消費質量、物流、環保等各個方面的服務都更加成熟，它不僅考驗電商平臺的營運能力、物流企業的承載能力、政府部門的管理績效和參與者的社會誠信，作為一場綜合考驗，我們更應強調社會協同發展的效應，站在服務人民群眾的基礎上，也應滿足企業主體自身的利益發展需求[4]。

圖3 總有效率森林圖

2.4.2 NIHSS 評分

11 篇[6-8，11-18]文獻報道了NIHSS 評分，異質性檢驗P ＜0.000 01，I2=76%，通過敏感性分析發現，去除文獻[7]后無統計學異質性（P=0.17，I2=30%），故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組NIHSS 評分低于對照組，差異有統計學意義（MD=-1.73，95%CI：-1.94～-1.52，P ＜0.000 01）。見圖4。

兩名作者從納入的研究中獨立提取數據并交叉核對，分歧通過第三方作者協商解決。

1.1.4 觀察指標 ①總有效率；②神經功能缺損評分：美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分；③血液流變學指標（全血黏度、血細胞比容）；④Barthel 指數（Barthel index，BI）評分；⑤不良反應。

觀察兩組患者術中麻醉效果、血糖控制、并發癥發生和手術完成情況，觀察兩組患者圍術期血糖檢測值、血酮體陽性率情況。

初檢獲得122 篇文獻，排除109 篇文獻，納入13 篇[6-18]文獻。流程圖見圖1。

圖6 血細胞比容森林圖

通常情況下，腋角及初回填要求至少密實度達到90%以上。夯實層至少應達到距管頂150 mm的地方，距管頂小于300 mm的地方應避免直接搗實。最終回填可采用原開挖土壤或其他材料，但其中不得含有凍土、結塊黏土及最大直徑超過100 mm的石塊。

4 篇[11，14，16，21]文獻報道了BI 評分，異質性檢驗P=0.20，I2=36%，故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組BI評分高于對照組，差異有統計學意義（MD=7.63，95%CI：6.50～8.76，P ＜0.000 01）。見圖7。

圖7 Barthel 指數森林圖

2.4.5 不良反應

4 篇[6，10-11，16]文獻報道了不良反應，其中3篇[6，10-11]文獻經統計兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），1 篇[16]文獻試驗組不良反應發生率低于對照組。

從“大數據”和“數據分析”中獲得價值的關鍵在于人本因素。一旦通過“數據分析”得出某種見解，改變商業決策、商業流程和員工行為來創造價值的主動權還是掌握在人的手中。將“數據分析”得到的見解執行出來只能由人來操作，我們都知道，策略的好壞完全取決于執行效果。

2.4.6 偏倚檢驗

以主要結局指標NIHSS 評分為例，繪制出漏斗圖呈現不對稱的趨勢，可能存在發表偏倚。見圖8。

通過對患者的隨訪調查，所有患者臨床癥狀均明顯減輕或者完全消失，綜上所述，運用平陽霉素碘化油乳劑經動脈栓塞治療肝巨大血管瘤療效肯定，相對安全，并發癥較少，值得推廣應用。

圖8 美國國立衛生研究院卒中量表評分漏斗圖

3 討論

研究發現AIS 患者血液流變學有明顯的異常[19]。在高水平血細胞比容時，中樞神經系統氧運輸會由于血液黏度增加和腦血流量減少而減少[20]。還有研究指出AIS 患者血液黏度升高而處于高黏滯狀態[21]。

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，可高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結合并滅活其酶活性，從而發揮其抗凝作用[22]。阿替普酶激活纖溶酶原轉變為纖溶酶，發揮溶栓作用[23]。有研究者推論兩種藥物聯合治療AIS 效果更優[24-25]，但仍缺乏循證學依據。meta 分析結果顯示，阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓可以有效提高AIS 的有效率，改善神經功能、生活能力、血液流變學，安全性較好，值得臨床推廣。但是，已有的臨床研究方案設計及實施存在諸多不足，可能存在偏倚。因此，仍需更多高質量、多中心的臨床研究一步驗證。