艾滋病相關伯基特淋巴瘤臨床病理分析

常 靜 謝建蘭 岳竹君 張玉林 呂福東▲

1.首都醫科大學附屬北京佑安醫院病理科，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院病理科，北京 100050；3.首都醫科大學附屬北京佑安醫院呼吸與感染科，北京 100069

在抗逆轉錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）時代，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者惡性腫瘤發生率下降，但癌癥仍是艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者最常見的死亡原因[1]，其中AIDS 相關淋巴瘤最常見[2]，而伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是AIDS相關淋巴瘤的常見類型[3]。本文回顧性總結首都醫科大學附屬北京佑安醫院（以下簡稱“我院”）診治的AIDS相關BL 的臨床病理特點，以期為本病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月至2021 年12 月我院診治的29 例AIDS 相關BL 患者，分析其臨床病理特征。AIDS診斷符合《中國艾滋病診療指南（2018 版）》[4]，病理診斷參照世界衛生組織公布的造血與淋巴組織腫瘤病理學與遺傳學分類標準[5]。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過（京佑科倫字[2020]107 號）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床特征 收集研究對象的性別（男，女）、年齡（＜40 歲，≥40 歲）、HIV 感染時間（＞1 年，≤1 年）、淋巴結腫大（發生，未發生）、累及部位（消化系統，骨髓，中樞）、Ann Arbor 分期（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）、乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）水平（＞250 U/L 為升高，120～250 U/L 為正常，＜120 U/L 為降低）、β2 微球蛋白水平（＞2.53 mg/L 為升高，1.09～2.53 mg/L 為正 常，＜1.09 mg/L 為降低）、EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）拷貝數（＞500，≤500）。

1.2.2 蘇木精-伊紅染色 所有研究對象的病理標本經3.7%中性甲醛溶液固定，取材后經脫水、透明、浸蠟、包埋程序處理，4 μm 連續切片進行蘇木精-伊紅染色，觀察病理學情況。

1.2.3 免疫組織化學染色（immunohistochemistry staining，IHC）采用Eli Vision 兩步法、pH 值為9.0的乙二胺四乙酸高壓鍋熱修復，行CD20、CD10、Ki-67、Bcl-6、MUM1、C-MYC、CD38 的IHC 染色（試劑盒購自福州邁新生物技術開發公司）。EBV 小分子RNA（EBER）采用原位雜交技術檢測[6]，采用IHC 顯示結果。細胞膜、漿或核呈棕色即為陽性，檢測儀器為徠卡自動免疫組化染色儀。

1.2.4 熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）MYC 基因斷裂探針（廣州安必平醫療科技有限公司），檢測對應基因分離狀態，出現紅綠分離信號提示MYC 基因易位，陽性信號模式為紅、綠、黃各一。

2 結果

2.1 患者臨床特征

所有患者中男28 例，女1 例；年齡＜40 歲16 例，≥40 歲13 例；HIV 感染≤1 年18 例，HIV 感染＞1 年11 例；發生淋巴結腫大29 例；累及消化系統19 例，累及骨髓8 例，累及中樞6 例；Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期26 例，Ⅰ/Ⅱ期3 例；LDH 升高16 例，13 例未檢測；β2微球蛋白升高10 例，正常1 例，18 例未檢測；EBV 拷貝數＞500 13 例，≤500 16 例。

2.2 腫瘤組織病理學特征

腫瘤組織蘇木精-伊紅染色可見固有結構消失、背景藍染，中等大腫瘤細胞呈鋪路石狀彌漫浸潤，伴星空現象，29 例患者中10 例局部呈漿細胞樣分化，核分裂像、核碎裂常見，細胞核圓形、核染色質呈細顆粒狀。見圖1。

圖1 腫瘤組織病理學特征

2.3 腫瘤組織IHC、FISH 特征

29 例患者均CD20、CD10、Bcl-6 陽性。29 例患者＞90%的腫瘤細胞Ki-67 陽性，＞50%的腫瘤細胞C-MYC 陽性，FISH 檢測顯示均有MYC 易位。所有患者中CD38 陽性27 例；MUM1 陽性14 例；EBER 陽性13 例。見圖2。

圖2 腫瘤組織IHC、FISH 特征

3 討論

BL 一種高侵襲性B 細胞淋巴瘤，存在8 號染色體上MYC 基因的易位和失調，BL 在AIDS 相關淋巴瘤中多見[2-3]，AIDS 相關淋巴瘤是艾滋病患者主要死亡原因[7-9]。AIDS 相關BL 表現為高風險特征[10]，其風險增加與多因素有關，包括免疫抑制的持續時間和程度、致B 細胞增殖的細胞因子誘導及EBV 感染[11]。原位雜交檢測EBER 是明確腫瘤與EBV 相關的金標準，以往研究顯示，AIDS 相關BL 的EBER 陽性率較高[12-13]，提示因HIV 和EBV 之間復雜相互作用而改變的機體微環境可能與AIDS 相關淋巴瘤發生有關[14]。

本研究結果顯示，AIDS 相關BL 患者男性較多，與AIDS 多在成年男性間流行情況有關；AIDS 相關BL 患者均有淋巴結病變，為多部位淋巴結腫大，可能與AIDS 患者免疫功能受損、CD4+T 細胞嚴重降低有關，AIDS 相關淋巴瘤風險與CD4+T 細胞計數的水平呈反比[15]。AIDS 相關BL 累及淋巴結外部位常見[16]，本研究中累及消化系統最多，累及骨髓次之，提示臨床需綜合考慮淋巴結腫大和結外癥狀，避免漏診。LDH和β2 微球蛋白是監測淋巴瘤敏感指標[17]，本研究中也有部分患者存在這兩項指標升高的現象。本研究結果顯示，AIDS 相關BL 的腫瘤病理學和免疫組化表達與非免疫缺陷BL 相似[18]。

對于AIDS 相關BL 患者，ART 與強化化療相結合具有良好效果[19]，生存率報道不一[2,20]。研究報道，部分AIDS 相關淋巴瘤患者可考慮自體干細胞移植[21]，其療效尚未確定[22]。有報道顯示，嵌合抗原受體T 細胞治療可使難治復發BL 患者取得緩解[23]。AIDS 相關BL 存在復發，復發是AIDS 相關淋巴瘤患者死亡的主要原因[24]，需要規范該特殊人群的隨訪監測。

綜上所述，因發病人群的特殊性，AIDS 相關BL 較少見，患者多為免疫功能低下的中年男性，均有淋巴結病變，常累及消化系統，治療需要個體化并兼顧ART。