基于國家中藥復方專利探討非酒精性脂肪性肝病的用藥規律

施曉軍 譚祥 章曉思 張賢翠 李軍祥

北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100078

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dis- ease，NAFLD）是一種除外飲酒和其他明確肝損傷因素，與遺傳易感和胰島素抵抗相關的代謝相關性肝病[1-2]。近年來，NAFLD 發病率逐年上升。一項全球流行病學研究[3]表明，2018 年全球患病率在25%左右，我國的患病率約為29%，NAFLD 現已取代病毒性肝病成為全球第一大慢性肝病。然而，目前尚無藥物被批準直接用于NAFLD，對于本病的治療主要是減少疾病相關的危險因素，如改變不良生活習慣、減重手術以及針對代謝綜合征和肝損傷的藥物治療等。中醫藥治療本病有其獨特的優勢，研究表明，中醫藥能有效改善胰島素抵抗，降低肝臟脂質沉積和減輕肝臟炎癥[4-5]。國家專利數據庫由國家知識產權局主辦，收錄了我國自1985 年以來公布的全部專利信息。該數據庫所納入的專利復方大多通過了基礎實驗或臨床試驗驗證，是一類具備臨床實用性的中藥處方。本研究通過檢索專利數據庫，提取治療NAFLD 的中藥復方數據，探討其用藥規律，以期為中醫藥治療NAFLD 提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

在專利數據庫（http：//pss-system.cnipa.gov.cn）高級檢索界面，以“非酒精性脂肪性肝病”“中藥”“方劑”為關鍵詞，檢索從建庫至2021 年7 月所有治療NAFLD的中藥復方，獲得原始數據。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①治療NAFLD 的中藥復方專利包括中藥提取物；②專利復方有明確的中藥組成，包括少數民族醫藥。

1.2.2 排除標準 ①保健品、食品類專利；②代茶飲、酒、飲料類專利；③劑型為外用制劑專利；④中藥復方中包含西藥或中成藥處方；⑤提取物來源不明。

1.3 數據規范及錄入核對

參考《中華人民共和國藥典》[6]和《中藥學》[7]對錄入的中藥名稱進行規范化處理，如“白芍藥、炒白芍”規范為“白芍”，“元胡”規范為“延胡索”。

數據錄入核對由3 人完成，其中2 人根據遴選標準獨立進行文獻篩選，并將數據提取至Excel 表。經2 人交叉核對數據無誤后，導入古今醫案云平臺“手動錄入標準庫”，第3 人對Excel 和古今醫案云平臺進行比對，無誤后進行醫案規范化處理，隨后加入分析池。

1.4 統計學方法

使用古今醫案云平臺（V2.3.8）“數據挖掘分析”模塊對分析池中數據進行統計分析。分析內容包括中藥頻次統計、屬性統計、配伍關聯分析、聚類分析和復雜網絡分析。

2 結果

根據遴選標準，刪除重復專利后共納入專利127 項，涉及藥物317 味，總頻次1285 次。

2.1 用藥頻次統計

用藥頻次分析結果顯示用藥頻次＞10 次的中藥有31 味。見表1。

表1 治療非酒精性脂肪性肝病中藥復方用藥頻次分布（頻次＞10 次）

2.2 用藥屬性分析

2.2.1 性味歸經 中醫屬性分析結果顯示，藥性以溫、微寒為主；藥味以苦、甘、辛最為常見；歸經主要為肝經，其次為脾經、胃經和肺經。見表2～4。

表2 藥性頻次分布

表3 藥味頻次分布

2.2.2 用藥功效 對中藥進行功效統計后發現功效出現頻次＞70 次的共有3 項，由高到低依次是清熱解毒（88 次）、化濁降脂（88 次）和利水滲濕（74 次）。

2.3 中藥配伍分析

對納入的專利處方進行中藥配伍關聯分析，設置支持度≥0.14，置信度≥0.5，得到藥物配伍關聯9 條。見表5。

表5 中藥配伍分析

表4 歸經頻次分布

2.4 聚類分析

對頻次＞20 次的14 味中藥進行聚類分析，距離類型為絕對值距離，聚類方法采用最長距離法，以最長距離50 為界對中藥分組，得到3 組聚類組合。見圖1。

圖1 中藥聚類分析（頻次＞20 次）

2.5 復雜網絡分析

使用復雜網絡分析功能，提取治療NAFLD 的核心藥物組成。設置邊權重＞30，得到核心藥物組成：柴胡、白芍、茯苓、白術、澤瀉、丹參、決明子和凈山楂。見圖2。

圖2 中藥專利復方核心藥物組成網絡

3 討論

NAFLD 屬于中醫學“肝癖”“脅痛”“癥瘕”等范疇[8]，其病因主要包括過食肥甘、勞逸失度、情志不調、久病體虛及稟賦不足等[9]，病位在肝，與脾、腎關系密切。肝體用失調為本病的主要病機特點，“痰、濕、濁、瘀、熱”是其病理要素[10-11]。

由中藥頻次分析結果可知，頻次＞40 次的有丹參、凈山楂和澤瀉。其中丹參出現頻次最高，《本草從新》認為丹參“氣平而降……破宿血，生新血，功兼四物……治癥瘕，血虛血瘀之候”，丹參不僅有破癥瘕之效，更能活血養血以化瘀。現代研究表明，丹參具有降血脂、改善微循環及肝功能等作用[12]，有利于調節NAFLD 的血脂異常，延緩本病的進展。凈山楂，《本草經疏》言其“長于化飲食，健脾胃，行結氣，消瘀血”。藥理研究顯示，山楂的多種成分能通過多途徑發揮降脂保肝作用[13]，如山楂酸能抑制氧化應激損傷，減輕肝細胞的脂質累積[14]；來自山楂的一種苯丙烷衍生物能夠誘導HepG2 細胞發生保護性自噬等[15]。澤瀉長于利水化濕，能祛除本病“濕、痰”的病理因素，以治其標。中醫理論及現代藥理研究均提示，治療本病需重視丹參、山楂、澤瀉的合理運用。

用藥屬性分析表明，治療NAFLD 常使用“溫、平、微寒”等平和之藥。本病病程較長，癥狀常常輕微，故用藥亦須平和，若予大寒大熱之品，恐有傷正之虞。藥物歸經主入肝、脾、胃及肺經，與本病的病位認識基本一致。《景岳全書·脾胃》認為脾胃“一運一納，化生精氣”，故脾與胃常相兼而治。另外，結果顯示肺經之藥相對較多，中醫學認為肝生于左而肺藏于右，左主升而右主降，肝升肺降，可調節一身之氣，氣行則水濕盡去，有助本病恢復。藥味以苦、甘、辛為主，《素問·藏氣法時論》言“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補之”，共奏辛開苦降、補散并用之效，切合NAFLD 肝體用失調的病機關鍵[11]。

用藥功效分析顯示，清熱解毒和化濁降脂類中藥的使用頻次最高。對本病的中醫認識，古今醫家多從脾虛肝郁、痰濕瘀血論治，如張聲生認為肝郁脾虛是本病的核心病機，治療以調肝理脾為主[16]；陳建杰提出本病的三期論治法，即早期疏肝解郁，中期利濕化痰，晚期活血化瘀[17]；國醫大師周仲瑛則重視痰濕瘀滯在本病發生、發展中的作用，復合疏肝理氣、清化痰濕、活血消濁等法，自擬十味脂肝湯加減治療本病[18]。從熱毒論治的醫家較少，如王彬等[19]認為濁毒貫穿本病始終，可分為血濁內蘊、毒損肝絡、毒瘀互結三期。本研究結果初步提示，清熱解毒藥的使用較為廣泛，故治療時不應忽視熱毒、濁毒對疾病發生及發展的影響。

藥物配伍的關聯分析結果顯示，本病常使用山楂與澤瀉、山楂與丹參、澤瀉與丹參的配伍組合。山楂健胃消食，活血散瘀，澤瀉利水滲濕，兼以瀉熱，兩藥相伍，既能健脾胃以助血氣運化，氣行則水飲散，血行則瘀血消，又能利小便，給邪以出路，扶正與祛邪同用。丹參能活血祛瘀，與山楂相伍，以增強活血化瘀之力；丹參與澤瀉配伍，針對本病的“瘀、濕，熱”，活血祛瘀，利水瀉熱。研究表明，山楂、丹參和澤瀉的提取物可明顯減輕高脂血癥大鼠血清總膽固醇、三酰甘油水平，有效預防大鼠高脂血癥的形成，同時能提高肝臟抗氧化活性，減少肝細胞凋亡，改善肝功能[20-23]，防治本病。

從聚類分析結果來看，NAFLD 常見用藥可分為3 組。第1 組丹參、山楂、澤瀉，3 藥共奏活血利水之功。第2 組茵陳、陳皮、甘草、黃芪以補益為主，兼以化濕，黃芪、甘草能益氣健脾，復脾升清之能，陳皮、茵陳能燥能化，使脾濕盡去，復其運化之功，四藥配伍，本標并治，共同恢復脾土運化升清之職。第3 組的柴胡、白芍、白術、茯苓、荷葉、決明子、枸杞子以疏肝健脾為主，配合降脂化濁，其中柴胡、白芍、白術、茯苓是逍遙散的主要組成。臨床研究[24-25]表明，在常規西藥治療基礎上加用逍遙散可有效降低血清谷丙轉氨酶和膽固醇水平，延緩肝臟組織學變化。

復雜網絡分析顯示其核心方藥組成：柴胡、白芍、茯苓、白術、澤瀉、丹參、決明子和山楂。本方以逍遙散加減為用，其中，柴胡疏肝以升肝陽，配白芍榮血以養肝體，一散一收，復肝體用之和；茯苓、白術健脾除濕，以培土扶木。澤瀉利水化濕，丹參、山楂活血化瘀，決明子清肝熱、降脂化濁。本結果與中醫共識意見基本一致，對于本病的治療，以疏肝健脾緩圖其本，同時注重“痰、濕、瘀、濁、熱”等病理因素的調節，以治其標。

綜上，本研究通過挖掘NAFLD 的中藥專利復方，得到了治療本病的高頻用藥、常用藥性、藥對組合及一首核心組方，為臨床治療NAFLD 提供了一定的用藥參考。