多發性骨髓瘤緩解期并發中樞神經系統浸潤1 例報道

安萬花 王萬里 郭淑利 王松云 王慧睿

鄭州大學附屬洛陽中心醫院血液內科，河南洛陽 471009

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）髓外浸潤以肝、脾、淋巴結和腎臟多見，中樞神經系統（central nervous system，CNS）受累是髓外浸潤中一種少見的并發癥，發生率約為1%，緩解期發生CNS 浸潤的報道更為少見，極容易誤診，延誤病情[1-3]。CNS 受累通常是源于顱頂、顱底及硬腦膜等的骨損害，向外突出形成顱內生長的骨腫瘤，但也有部分患者通過血行轉移直接侵犯腦實質，表現為單一或多發的病灶[4]。現報道鄭州大學附屬洛陽中心醫院（以下簡稱“我院”）診治的1 例MM 緩解期并發CNS 浸潤患者，應用伊布替尼單藥治療后取得一定效果，將本患者資料進行回顧性總結和分析，并結合相關文獻，討論CNS 侵犯的MM特點和治療方案，以期提高臨床醫師對MM 合并CNS浸潤的認識水平和開闊新的診療思路。

1 病例資料

患者，女，56 歲，因“胸痛20 d”于2019 年6 月就診于我院血液科，入院時查體陽性體征為胸骨壓痛（+）。查血白細胞15.8×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板105×109/L。白蛋白24.1 g/L，球蛋白44.6 g/L，Ca2+2.68 mmol/L，乳酸脫氫酶492 U/L，血清β2-微球蛋白13.06 mg/L，肌酐268 μmol/L，降鈣素原0.78 ng/ml，血尿免疫固定電泳示IgG-Kappa 型單克隆免疫球蛋白條帶。肋骨處（右側）包塊活檢示：漿細胞骨髓瘤。免疫組化結果顯示：CD138+，CD38+，CD79a+，Kappa+，Ki67+（80%），CD20-，CD21-，CD3-，CK-，Cyclin-D1-，Lambda-，Vimentin-。骨髓細胞學提示：骨髓瘤細胞占40%；骨髓活檢+免疫組化示：腫瘤細胞占90%，表達CD138，CD56，CD20，MUM-1，符合漿細胞腫瘤。骨髓流式細胞學可見約14.8%漿細胞，其免疫表型為CD38+，CD138+，CD19-，CD56-，CD20-，CD33-，CD81-，CD27-，CD117-，胞內免疫球蛋白Kappa 輕鏈限制表達。熒光原位雜交技術示：RB-1 基因缺失陽性，1p32基因缺失陽性，1q21 擴增陽性，IgH 基因重排陽性。染色體核型：41，XX，-X，del（1）（p32），+de1（1）（p13），add（4）（q35），del（9）（q22），de1（10）（p13），add（11）（p15），-13，der（14），-15，-15，-19，-21，inc[16]/46，XX[3]。胸部CT 示：雙側肋骨、肩胛骨、胸椎多發骨質破壞，考慮轉移瘤。頸胸腰椎MRI 示：枕骨、胸骨、頸胸腰椎體及其附件、骶椎、雙側髂骨、雙側肋骨多發異常信號并T7椎體壓縮、椎旁軟組織腫塊，考慮轉移瘤及斜坡腫瘤性病變。PET-CT 示：顱骨，雙側肱骨，右側鎖骨，雙側肩胛骨，胸骨，雙側多根肋骨，頸、胸、腰、骶多個椎體及附件，骨盆諸骨，雙側股骨可見多發斑片狀、穿鑿樣、蟲蝕樣骨質破壞區（其中枕骨斜坡及右側第3 前肋伴軟組織腫塊形成），糖代謝不同。依據《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》[5]診斷為MM 的IgG-κ 型，DS 分期ⅢB 期，ISS 分期Ⅲ期，R-ISS 分期Ⅲ期。確診后給予全身PCD 方案（硼替佐米2.0 mg，第1、4、8、11 天；環磷酰胺0.45 g，第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12 天）化療，4 個療程后，患者臨床癥狀明顯好轉，血清和尿免疫固定電泳轉陰，骨髓涂片未見漿細胞，各項實驗室檢查基本正常，右側軟組織病灶消失，斜坡占位無明顯變化，療效評估達完全緩解。

繼續PCD 方案鞏固化療1 個療程，單藥環磷酰胺3 g/m2動員，自體造血干細胞采集，共采集MNC 10.07×108/kg、CD34+細胞10.04×106/kg。擬行自體造血干細胞移植，患者突發言語不清，右手麻木，間斷頭痛伴意識障礙，頸部不適，查體：伸舌左偏。行腰穿：顱內壓＞400 mmH2O（1 mmH2O=9.8 Pa），腦脊液生化：葡萄糖5.1 mmol/L，氯114.9 mmol/L，蛋白825.3 mg/L。腦脊液涂片示：漿細胞存在。流式結果提示，送檢腦脊液可見約90.1%的單克隆漿細胞，其免疫表型為CD38+，CD138+，CD19-，CD56+，CD33-，CD20-，胞內免疫球蛋白Kappa 輕鏈限制性表達，提示為單克隆漿細胞。復查頭顱CT+MRI：排除腦出血、腦梗死，斜坡占位無明顯變化。根據病史及相關檢查診斷為MM 累及CNS。由腦脊液涂片和流式細胞學檢查，遂將化療方案更換為替莫唑胺+IRD 方案（替莫唑胺200 mg，第1～5 天；伊沙佐米4.0 mg，第1、8、15 天；來那度胺25 mg，第1～14 天；地塞米松20 mg，第1、2、8、9、15、16 天），鞘內注藥1 次/周，共5 個療程。4 個療程后，療效評估達完全緩解。隨后行Hyper-CVADB 方案全身化療，具體：甲氨蝶呤1.5 g，第1 天；阿糖胞苷3 g，q12h，第2～3 天，甲氨蝶呤應用12 h 開始亞葉酸鈣解救，15 mg/m2，q6h，共8 次，化療后出現Ⅳ度骨髓抑制合并感染。再次更換化療方案為伊布替尼+來那度胺+地塞米松等對癥支持治療，具體伊布替尼420 mg/d，來那度胺25 mg，第1～21 天，q28。隨后，患者再次出現頭痛并視物模糊，復查頭顱增強MRI 提示顱內多發轉移瘤（圖1），患者家屬放棄住院治療，出院后持續口服伊布替尼420 mg/d，3 個月后死亡。

圖1 頭顱MRI 增強示顱內多發轉移瘤

2 討論

MM 的骨髓瘤細胞通常局限于骨髓微環境進行增殖。MM 患者可以在診斷時即合并CNS 浸潤，也可以在MM 治療過程中隨著疾病進展而出現，但緩解期CNS 浸潤是一種罕見現象[6-7]。CNS 受累的MM（central nervous system invasion in multiple myeloma，CNSMM）難以診斷，定義為腦脊液、腦膜或腦實質內漿細胞的浸潤[8]。CNS-MM 預后很差[6,9]，這可能是由于鞘內治療和放療的有效性差，以及化療藥物難以穿透血腦屏障作用于CNS 的骨髓瘤細胞。在此，本文討論CNS-MM 的臨床特征、輔助檢查及治療，并強調患者在就診時出現神經系統癥狀，考慮這種少見并發癥的重要性。

CNS-MM 臨床表現及其廣泛，當MM 患者出現神經系統癥狀及體征時，首先，及時與腦血管疾病相鑒別；其次，考慮到治療藥物相關毒性作用，如沙利度胺、硼替佐米等藥物可引起相關神經病變；同時，更要考慮到并發CNS 浸潤的可能性。發生CNS 浸潤時，腦脊液檢查表現為壓力增高，腦脊液細胞數增多、乳酸脫氫酶及蛋白升高，但缺乏特異性。確診CNS-MM 直接依據是開顱取腫物病理活檢，但手術風險較大。在腦脊液中檢測到惡性漿細胞是CNS-MM 標志，但腦脊液陰性并不能排除診斷。流式細胞術可用于骨髓瘤患者的診斷和微小殘留檢測并被一些學者強烈推薦[10-11]。本例MM 患者經治療達完全緩解后，疾病進展，進一步完善腦脊液流式檢查可見約90.1%的單克隆漿細胞，且免疫表型為CD56+、CD19-，而正常的漿細胞表型CD56-、CD19+[12]，故診斷為MM 并發CNS浸潤。有文獻報道[12-14]，從MM 到CNS 受累的平均潛伏期為15 個月，13 號染色體易位和缺失是CNS-MM最常見的染色體異常并預后不良。本例中年女性患者，一是MM 進展為CNS 浸潤潛伏期是6 個月，此潛伏期甚短；二是存在13 號染色體的缺失及染色體復雜核型異常高危，最終診斷為CNS-MM，并迅速惡化。

目前CNS-MM 的最佳治療方案尚不清楚，需要探索更加安全、有效的藥物進行個體化治療[15]。多模式治療方法包括全身化療、鞘內注射、局部放療。Jurczyszyn 等[6]發表的172 例CNS-MM 患者的多中心回顧性研究，強調了全身化療聯合任何治療策略的重要性。既往研究報道，苯達莫司汀和瑪利佐米等藥物能夠滲透血腦屏障，單藥或聯合其他化療藥物和大劑量放療治療CNS-MM 是有效的[16-18]。關于局部放療，研究顯示只有當與新藥聯合作為輔助治療時，局部放療才能明顯提高生存率[19]。也有文獻報道[20-21]，嵌合抗原受體T 細胞療法可用于CNS-MM 的治療。但綜上治療方案，療效并不理想，患者可能會在治療過程中死亡或緩解后很快復發。在此，本例患者確診CNS-MM后，應用替莫唑胺+IRD 方案治療4 個療程后，復查血清蛋白電泳、骨髓涂片、腦脊液蛋白電泳及流式微小殘留均陰性，療效評估達完全緩解。最后一次入院患者出現顱內多發轉移瘤，出院后口服伊布替尼單藥，3 個月后死亡。國內外研究報道中位總生存期為3～5 個月[22-23]，本例患者確診CNS-MM 后10 個月死亡，生存期較長的原因可能與發現MM 多發腦轉移后應用伊布替尼單藥治療有關。近年來也有一些臨床研究印證了伊布替尼在復發難治性MM 患者中的療效[24-25]。

總之，本文對此例MM 緩解期合并CNS 浸潤的患者作報告，當MM 患者治療過程中出現神經系統受累癥狀、高腫瘤負荷等高危因素時，臨床醫師必須高度重視，及早診斷，及早治療。提議當患者疾病處于終末期時，伊布替尼單藥或聯合應用無疑是可以嘗試的治療選擇，當然還需多中心、多病例進一步論證。