滋腎生血方對維持性血液透析腎性貧血的療效及對鐵代謝、血脂的影響*

河北中醫學院第一附屬醫院

武曉妹 董葉朋 何宇川 張 宇 趙 青 王 剛(石家莊 050011)

提要 目的：探究滋腎生血方治療維持性血液透析(MHD)腎性貧血(RA)的療效以及對鐵調素、血脂等指標的影響。方法：將80例MHD腎性貧血患者按隨機數字表法分為中藥組(40例)和西藥組(40例)，西藥組在常規治療基礎上給予重組人促紅素注射液(EPO)注射，中藥組在西藥組基礎上加服滋腎生血方，療程為8周。比較2組總有效率及貧血指標[血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)]、鐵代謝指標[血清鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調素(Hep)]、血脂指標[甘油三酯 ( TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、肝功能、腎功能的差異。結果：中藥組總有效率為89.47%(34/38)顯著高于對照組的 76.92%(30/39)，P<0.05。治療前2組中醫證候積分差異均無顯著性(P>0.05)；治療后中藥組中醫證候積分顯著低于西藥組(P<0.05)。治療前2組間各項指標水平差異均無顯著性(P>0.05)；2 組治療8周后TG、TC、LDL-C、Hep均降低，Hb、HCT、TSAT均升高，且中藥組各項指標改善情況優于西藥組 (P<0.05) ；2組肝腎功能治療前后未見明顯變化。結論：滋腎生血方聯合促紅素治療MHD腎性貧血患者臨床療效確切，在改善鐵代謝，調節血脂方面較單純使用促紅素更有優勢，能更好的改善患者的臨床癥狀，提高生存質量。

維持性血液透析(MHD)是終末期腎臟病(ESRD)患者延長生存時間最重要的干預手段，血液透析會清除患者體內部分毒素、水液的蓄積，短時間內改善患者臨床癥狀，但長期慢性腎臟病(CKD)所帶來的若干并發癥如腎性貧血(RA)、脂質代謝紊亂等會影響患者的治療效果及生存質量。RA的發生主要認為與促紅細胞生成素生成不足和鐵代謝紊亂有關，研究發現脂質代謝紊亂通過破壞腎功能及引發炎癥反應兩方面也參與了RA的發生[1]。目前臨床上主要予注射促紅細胞生成刺激劑治療RA，一方面長時間使用促紅細胞生成刺激劑會出現血液黏稠度增加，血栓形成等副作用，增加心血管不良事件發生率，同時其療效受到微炎癥狀態、重組人促紅素注射液(EPO)抵抗等影響[2]，具有一定局限性。根據多年臨床實踐中西醫結合治療MHD患者RA優勢明顯，一方面滋腎生血方可以一定程度上減輕EPO帶來的不良反應，一方面從患者腎精虧損，濁毒內生的病機出發，填精補髓、降濁解毒，改善血液微環境。筆者以應用此方為基礎觀察并研究其對MHD患者貧血的療效及對血脂、鐵代謝等指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年5月就診于河北省中醫院腎病科門診及病房的80例MHD腎性貧血患者為研究對象，按隨機數字表法將其分為中藥組與西藥組，每組各40例。(1)中藥組男25例，女15例；平均年齡(39.97±6.53)歲；平均透析時間(19.68±7.26)月；原發病：慢性腎小球性腎炎20例，糖尿病腎病9例，高血壓腎損害6例，慢性間質性腎炎4例，多囊腎1例。(2)西藥組男21例，女19例；平均年齡(41.85±7.77)歲；平均透析時間(19.79±7.76)月；原發病：慢性腎小球腎炎18例，糖尿病腎病8例，高血壓腎損害9例，慢性間質性腎炎4例，多囊腎1例。經統計學分析，2組患者在年齡、性別、透析時間、原發病等方面具有可比性(P>0.05)，可進行對照研究。本研究經河北省中醫院醫學倫理委員會批準(倫理編號：2019-KY-140)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除及脫落標準

1.2.1 納入標準：(1)年齡在20～60歲之間；(2)西醫診斷參考《2012年KDIGO指南》[3]CKD 5期，即eGFR(估算腎小球過濾率)<15 mL/( min·1.73 m2) ，同時需行MHD治療(透析時間>6個月)；(3) 血紅蛋白(Hb)在70～110 g/L；(4)中醫辨證參照《中藥新藥研究指導原則》[4]腎精虧損，濁毒內生證。主癥：眼瞼、指甲蒼白，心悸頭暈，腰膝痠耎，倦怠乏力。次癥：面色晦黯，惡心嘔吐，肢體困重。舌脈：舌質黯淡、苔白或厚膩，脈沉細或細澀。主癥3項及次癥1項，結合舌脈即可診斷；(5)簽署知情同意書；(6)病情平穩。

1.2.2 排除標準：(1)口服羅沙司他、使用靜脈鐵劑或反復輸血者；(2)哺乳或妊娠期婦女；(3)近1月內合并未能控制的嚴重疾病：如腫瘤、反復發作的感染、出血、嚴重過敏、心腦血管疾病等；(4)有反復的電解質紊亂如：高鉀血癥等，未能糾正者；(5)精神病等配合不佳的患者。

1.2.3 脫落標準：(1)患者中途主動退出者；(2)入組患者依從性較差或發生嚴重不良事件者；(3)脫落病例數不超過總例數20%。

1.3 治療方法 2組均予基礎治療加對癥治療。

1.3.1 西藥組：在此基礎上予重組人促紅素注射液(環爾博，北京四環生物制藥有限公司，國藥準字S20083023)靜脈注射(3 000～10 000)IU/d，且根據Hb上升情況調整使用劑量；給予琥珀酸亞鐵片(速力菲，金陵藥業股份有限公司，國藥準字H10930005)餐后口服，0.2 g，日2次，同時按需給予葉酸片、維生素B12、維生素C口服。

1.3.2 中藥組：在西藥組治療基礎上給予滋腎生血方中藥口服，藥物組成如下：熟地黃12 g，鹿角膠10 g，當歸15 g，黃芪20 g，阿膠10 g，生大黃6 g，蒼術12 g，水蛭粉3 g。服用方法：神威配方顆粒，每日1劑，早晚沖服(沖服用水量視患者水腫情況而定)，療程8周。

1.4 觀察指標 觀察比較2組的治療有效率及治療前后的中醫證候積分、Hb、紅細胞壓積(HCT)、血清鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調素(Hep)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)。

1.5 療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]制定MHD腎性貧血患者腎精虧虛、濁毒內生證的中醫證候分級量化表，比較2組治療后患者的證候效果。標準評定為臨床顯效、有效及無效。(1)顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；(2)有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；(3)無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

最終中藥組完成治療38例(脫落2例)，西藥組完成39例(脫落1例)。

2.1 2組臨床總有效率情況 治療8周后，中藥組總有效率89.47%，西藥組總有效率76.92%，中藥組總有效率優于對照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2 2組中醫證候積分情況比較 治療前2組中醫證候積分差異均無顯著性(P>0.05)，治療8周后中藥組中醫證候積分顯著低于西藥組(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組中醫證候積分值比較 分)

2.3 2組血常規及鐵代謝指標情況比較 治療前2組 Hb、HCT、SF、TSAT、Hep水平差異均無顯著性(P>0.05)。治療8周后中藥組 Hb、HCT、TSAT 水平均高于西藥組(P<0.05),治療后中藥組Hep水平顯著低于西藥組(P<0.05)，西藥組治療后TSAT、Hep較治療前差異無顯著性(P>0.05)，2組治療后SF均有所下降，且中藥組優于西藥組(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組治療前后貧血及鐵代謝指標比較

2.4 2組血脂情況比較 治療前2組TG、TC、LDL-C 水平差異均無顯著性(P>0.05)，治療8周后2組患者TG、TC、LDL-C均較前降低(P<0.05) ，且中藥組血脂指標改善情況優于西藥組(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后血脂情況比較

2.5 安全性指標 治療前后2組肝功能、腎功能比較均未見明顯變化。

3 討論

腎性貧血(RA)是維持性血液透析(MHD)患者常見的并發癥，既影響MHD患者的治療效果，還是增加心腦血管事件的獨立危險因素。EPO是治療RA的一線用藥，但長期應用EPO出現的藥物安全性問題(如高血壓、血液黏稠度增加、血栓形成等)、部分患者出現的EPO抵抗等都導致了RA的治療達標率不理想[2]。

中醫學無RA的病名，臨床上患者以氣短乏力、唇甲色淡、面色晦黯為主要癥狀，故將其歸為“虛勞”“血勞”等范疇，中醫認為，精血同源，精可化血，《諸病源候論·虛勞精血出候》中便提到“腎藏精，精者，血之所成也”，即腎精乃生血之本，若腎精虧虛則氣血生化無源，濁毒作為慢性腎臟病(CKD)進展過程中的致病因素及病理產物，使得病情纏綿難愈[5]。滋腎生血方是河北省中醫院腎病科治療RA的效驗方，具有滋腎填精、解毒降濁的功效[6]。方中重用熟地黃填精益髓、滋陰養血，鹿角膠益腎強精、壯陽活血，取“善補陰者陽中求陰”之意，兩者滋腎填精、培元固本共為君藥；現代藥理研究顯示熟地黃、鹿角膠可有效增強骨髓造血功能，增強肌體免疫力。臣以補血上品之阿膠，可滋陰補血、止血，養血活血之當歸，補氣行血之黃芪，后2藥取當歸補血湯補氣以生血之意；現代藥理研究證實黃芪-當歸合用除改善貧血還可通過影響血清中血脂含量、降低血液黏度，調節脂質代謝[7]；三藥合用一方面補血活血，補而不滯，一方面行血攝血，行而不傷;另實驗研究證實黃芪有EPO樣作用，可刺激造血干細胞增殖與分化，增加外周血細胞數量[8]，當歸多糖還能夠抑制血清鐵調素(Hep)的分泌，提高血清鐵含量，為血液的生成提供充足的造血原料[9]。蒼術、大黃、水蛭為佐藥，蒼術健脾燥濕，大黃破血化瘀、瀉濁解毒，水蛭通絡化瘀，三藥合用祛濕瀉濁、化瘀通絡；現代藥理研究顯示蒼術、大黃有抑菌抗炎作用，兩藥合用可改善血透患者長期存在的微炎癥狀態，此外實驗研究示大黃素通過抑制炎癥反應可調節血脂，改善血液黏稠狀態[10]。全方攻補兼施，共奏益腎填精、生血化濁之功效。

本研究入組的患者除了Hb、HCT的降低，還伴隨Hep的升高，證實了RA與Hep表達上調有關。同時本研究入組患者存在高血清鐵蛋白-低血紅蛋白，揭示了透析病人體內鐵儲存充足，鐵利用障礙這一問題，其機制推測與患者長期透析誘發的微炎癥狀態及Hep水平較高引起的鐵代謝紊亂相關，Hep是肝臟合成的一種蛋白，通過與鐵轉運蛋白結合發揮其功能，對反映肌體功能性鐵缺乏有重要意義，彌補了臨床常用鐵缺乏指標的不足(SF反映肌體鐵儲備能力，TSAT反映肌體鐵轉運能力)[11-12]。經滋腎生血方治療后中藥組SF的降低，考慮與該方提高體內儲存鐵的利用有關，且推測與下調MHD患者血脂指標，進而改善患者體內微炎癥狀態有關。綜上，中藥組患者經重組人紅細胞生成刺激劑聯合滋腎生血方干預治療后，相較于西藥組單純使用西藥治療，在改善鐵代謝-提高體內鐵利用方面，效果更為明顯。

MHD患者常常并發脂質代謝異常,其機制可能為：(1)過度糾正貧血(Hb>130 g/L)使得血液黏稠度增加；(2)常規血液透析無法有效清除微蛋白球等大分子物質，脂質及部分毒素無法正常代謝，引發脂質代謝紊亂及微炎癥狀態[13-14]；(3)長期血液透析加肝素抗凝處理致大量蛋白酶消耗丟失，容易誘發脂質代謝紊亂[15]。研究發現[16]RA與血脂代謝紊亂有關，TC與 Hb存在正相關,LDL-C 與 Hb呈負相關,機制可能為脂質代謝紊亂通過引發微炎癥及氧化應激，進而破壞腎功能，使肌酐清除率下降，血肌酐升高，進而發生貧血。另一項研究[17]證實Hb與血肌酐倍增呈線性相關。實驗結果顯示滋腎生血方治療8周后Hb提高的同時，血脂相關指標(TG、TC、LDL-C)水平有明顯的下調改善，可能與方中大黃、黃芪、當歸等中藥的調脂作用相關。因此早期干預調節血脂對于保護腎功能，改善終末期腎臟病(ESRD)伴RA患者至關重要。

綜上，滋腎生血方聯合EPO較單純EPO可以更有效的減輕RA患者癥狀，提高RA治療達標率，其機制可能是通過對Hep的干預，糾正了肌體鐵代謝紊亂，從而促進紅細胞的生成有關。同時觀察到，通過滋腎生血方治療患者血脂指標也有了改善，推測血脂與RA之間存在聯系，但考慮此研究時間短、樣本量小，二者間的確切關系及機制尚待進一步臨床研究。