Lp-PLA2、IMA、Cys-C及FFA聯合預測冠心病風險的價值

劉 冬,李令娟*,王衛娟,王宏偉,孫美娜

(1.廊坊市第四人民醫院/承德醫學院附屬醫院 心血管內科，河北 廊坊065700；2.廊坊市第四人民醫院/承德醫學院附屬醫院 介入科)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是心血管內科的一種常見病和急危重癥，動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是該病的主要病理基礎，但AS的發病機制復雜，至今仍不十分明確。脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種參與和促進AS過程、具有更強血管特異性的一種炎癥標志物[1]，為AS性疾病的獨立危險因素[2-3]。缺血性修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA) 近年發現的一種新型的心肌缺血標志物,與傳統心肌損傷標志物相比靈敏度更高[4-5]。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)可通過激活中性粒細胞參與炎癥反應，引起和加重冠心病[6]。游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)為中性脂肪分解成的物質，是導致脂質沉積和血管內皮損傷的重要因素[7]。本研究擬分析探討Lp-PLA2、IMA、FFA聯合FMD測定對冠心病的早期預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲廊坊市第四人民醫院醫學倫理委員會批準。選取 2016年10月至2017年11月廊坊市第四人民醫院心血管內科收治的冠心病患者110例作為研究對象。納入標準：①臨床上第一診斷為冠心病；②冠脈造影確診為冠心病：診斷標準為冠脈造影顯示至少1支冠脈血管管腔狹窄≥50%。根據患者臨床表現、心電圖及中華醫學會冠心病診斷標準[8]將冠心病患者(冠心病組)分為3個亞組:S組(穩定型心絞痛，33例)、U組(不穩定型心絞痛，38 例)、A組(急性心肌梗死，39例)。排除標準：①伴有感染性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、慢性肝腎疾病、惡性腫瘤、腦出血、重度貧血、凝血機制異常、甲狀腺功能亢進或功能障礙、認知功能障礙等；②近1周內服用調脂藥物、抗凝藥物、影響纖溶活性藥物、激素、抗生素，近期手術；③妊娠、哺乳期婦女；⑤近2個月內有心血管不良事件發生。選擇本院同期健康體檢者36例為非冠心病組。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料 入院后收集4組一般臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(BMI)、有無高血壓和糖尿病病史、有無吸煙史等。

1.2.2相關指標測定方法 空腹狀態下，抽取4組受試者靜脈血，3 000 r/min離心15 min，分離血清，待統一檢查。應用佳能FX-8全自動生化分析儀、采用速率法(安圖生物科技有限公司提供檢測試劑盒)測定LP-PLA2及常規血脂參數：包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；采用白蛋白-鈷結合試驗(上海信帆生物科技有限公司提供試劑盒)測定IMA；采用免疫透射比濁法(四川邁克生物科技股份有限公司)測定Cys-C；采用氧化酶法(上海佳和生物科技有限公司提供試劑盒)測定FFA。由高年資檢驗醫師嚴格按試劑盒操作說明書進行操作。肱動脈血流介導的血管舒張功能(flow-mediated vasodilation，FMD)檢測方法[9]：受試者取平臥位、放松狀態，超聲波探頭置于左側肘窩上3-5 cm 處，測量肱動脈的舒張末內徑(即心電圖出現R波時)，以三個心動周期的均值作為肱動脈的基礎內徑 D0和反應性充血的肱動脈內徑D1。FMD(%)=(D1-D0)/D0×100%。

1.2.3冠脈狹窄程度評分 采用Judkins 法行冠脈造影，依照AHA/ACC冠脈血管圖像計分標準和狹窄程度評分標準[10]，對冠心病患者進行Gensini 評分：以最嚴重部位為準，狹窄處直徑<25%計為1分，25%-49%計為2分，50%-75%計為4分，76%-89%計為8分，90%-99%計為16分，100%(閉塞)計為32分。冠脈病變狹窄程度積分為各病變支評分之和。不同節段冠脈相應系數：左主干5；左前降支近端2.5，中段1.5；對角支病變D1段1、D2段0.5；左回旋支近端2.5，遠端1；后降支1；后側支0.5；右冠近、中、遠和后降支均為1。Gensini 評分即 ∑冠脈病變狹窄程度積分 × 病變部位相應系數。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 4組患者臨床資料比較

4組患者性別、年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C等差異無統計學意義(P>0.05)。與非冠心病組比較，冠心病組患者吸煙率、糖尿病和糖尿病患病率較高(P<0.05)。冠心病組與非冠心病組LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA、FMD、Gensini 評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中LP-PLA2、FFA，非冠心病組S組>U組>A組。冠心病組各亞組Cys-C高于非冠心病組(P<0.05)，U組和A組Cys-C高于S組(P<0.05)，U組和A組Cys-C差異無統計學意義(P>0.05)。冠心病組各亞組FMD低于非冠心病組、Gensini 評分高于非冠心病組(P<0.05)，但各亞組間FMD、Gensini 評分差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組患者臨床資料比較

2.2 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA單獨及聯合檢測冠心病的陽性率比較

Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA等4項指標聯合檢測冠心病各亞型的陽性率均高于單項檢測的陽性率(P<0.05)，見表2。

表2 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA單獨及聯合檢測冠心病的陽性率比較

2.3 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA與冠心病的相關性分析

相關性分析顯示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA與冠心病各亞型呈正相關(P<0.05)，IMA與冠心病各亞型呈負相關(P<0.05)，見表3。

表3 Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA與冠心病各亞型的相關性分析結果

2.4 冠心病發生影響因素的多因素回歸分析

為了解LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA是否為冠心病發生的影響因素，以是否發生冠心病為因變量，以冠心病組與非冠心病組間有統計學差異的吸煙(是=1，否=0)、高血壓(有=1，無=0)、糖尿病(有=1，無=0)、LP-PLA2(連續變量)、IMA(連續變量)、Cys-C(連續變量)、FFA(連續變量)、FMD(連續變量)、Gensini評分(連續變量)為協變量行多因素回歸分析。結果顯示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA、Gensini評分為冠心病發生的危險性因素，IMA、FMD為冠心病發生的保護性因素。

表4 影響冠心病發生的多因素回歸分析

3 討論

冠心病是冠脈狹窄、阻塞或供血不足引起的心肌功能障礙性心臟病，常見的表現形式包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、急性心肌梗死等。近年來，我國冠心病患病率快速增長，并呈現年輕化趨勢。理想的標志物對于冠心病的早期診斷、危險分層和臨床治療具有重要意義。

冠心病發病機制復雜、影響因素眾多，其形成不僅有脂質沉積，AS病變的發生發展也有炎癥參與。冠脈血管內皮炎癥可使內皮細胞的損害加重，促進AS過程，導致AS斑塊的不穩定。Lp-PLA2廣泛表達于內皮細胞、平滑肌細胞和血小板，由淋巴細胞、巨噬細胞分泌，是監測相對簡單、快速，并且有可能得到廣泛應用的與AS相關的炎癥標志物。研究發現，LP-PLA2 在人循環血液中主要依附低密度脂蛋白(LDL)，可以結合水解氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)，并產生釋放氧化型脂肪酸(OXFA)，導致動脈內皮損傷和血管收縮功能下降[11]；LP-PLA2 還能夠誘導巨噬細胞成熟和白細胞介素-6等炎性細胞因子浸潤，促進易損斑塊和繼發血栓形成[12]。IMA是近年臨床上用于診斷心肌缺血的生物標志物，當心肌缺血后數分鐘內血清水平即可升高，并能在缺血緩解后維持數小時，與肌酸激酶、肌鈣蛋白等相比更為靈敏，對冠心病有一定的輔助診斷作用[13]。但單獨IMA用于冠心病臨床診斷，存在假陽性率高、準確性低等不足[14]。Cys C一種非糖基化的堿性蛋白產物,與AS斑塊的穩定性、冠心病的嚴重程度以及急性冠脈綜合征患者的病死率有關[15]，近期預后較佳的患者具有更低血清濃度的Cys C[16]。FFA又稱非酯化脂肪酸,為脂肪代謝的中間產物之一，與冠心病的發生發展關系密切,其可能機制[17]有：體內FFA增多導致脂質沉積；FFA均為心肌能量來源之一，FFA所占比重偏大，產生細胞毒性而使線粒體受損；高濃度FFA導致血管舒張功能損傷；誘導機體抗凝因子表達減少和出現高凝狀態，加重AS程度。

本研究中，冠心病各組LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA水平與非冠心病組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且隨著病情的變化而變化。相關性分析也顯示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA與冠心病各亞型呈正相關(P<0.05)，IMA與冠心病各亞型呈負相關(P<0.05)，表明以上4項指標與冠心病具有一定的協同作用，均在一定程度上能夠反映冠心病的發生、進展狀態，可以作為冠心病各亞型的有效監測指標。本研究還顯示，LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA聯合檢測冠心病的能力大于單一指標，檢出率明顯增高，說明以上4項指標有一定的優勢互補作用。FMD是無創性反映 動脈內皮細胞功能的良好指標[18]和不良心血管事件的重要預測因子，其功能障礙被認為是AS過程發展的早期階段[19]。Gensini評分是冠心病冠脈狹窄程度的量化指標，可以用于病情和預后評估。多因素回歸分析顯示，Lp-PLA2、Cys-C、FFA、Gensini評分為冠心病發生的危險性因素，IMA、FMD為冠心病發生的保護性因素，進一步說明Lp-PLA2、IMA、Cys-C、FFA、Gensini評分、FMD可能在冠心病發生、發展過程中起重要作用。本研究初步認為LP-PLA2、IMA、Cys-C、FFA血清水平對于冠心病的診斷具有指導價值，但樣本量較小，還需大樣本、多中心的研究證實。